首次關注！香港理工大學/浙江大學合作發文：乳腺癌抗轉移治療新策略

近日，香港理工大學/浙江大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Mechanoadaptation via Myosin Cytoplasmic Redistribution Protects Circulating Tumor Cells From Shear-induced Death During Hematogenous Dissemination”的研究論文，本研究報道，非黏附腫瘤細胞通過將活化的肌球蛋白重新分布至細胞質中，從而在機械上適應不斷增加的流體剪切應力（FSS）。細胞質中的肌球蛋白而非皮質肌球蛋白通過破壞肌球蛋白與肌動蛋白的結合，減弱了從細胞表面到染色質的力傳遞，這一過程可通過基于細胞骨架流體化的模型來重現。在高 FSS 條件下，由核纖層蛋白 A/C 介導的核機械感受會增加核膜張力，并觸發內質網釋放鈣離子，通過 Rho 相關蛋白激酶將肌球蛋白重新分布至細胞質中。針對細胞質肌球蛋白介導的機械適應性進行靶向治療，可恢復機械反應，并使循環腫瘤細胞（CTCs）重新對剪切誘導的死亡敏感，最終減少腫瘤轉移。總之，這些結果揭示了循環腫瘤細胞在應對惡劣剪切時通過細胞質肌球蛋白積累來減少力傳遞，從而增強機械適應性，并在血源性轉移過程中保護它們免受剪切誘導的細胞凋亡。

揭示CTC血行存活機制對防癌轉移的意義

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腫瘤細胞主要通過血行播散轉移到遠處器官，循環腫瘤細胞（CTC）的數量與患者的生存率相關。大多數 CTC 在血管內發生凋亡，而一小部分能夠存活下來并最終形成轉移病灶，這些轉移病灶導致了超過 90%的癌癥死亡。因此，揭示 CTC 在血行播散過程中存活的關鍵機制對于靶向其弱點以預防轉移至關重要。

在血行播散期間瞬時靶向胞質肌球蛋白介導的機械適應可增強循環腫瘤細胞凋亡并抑制腫瘤轉移

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本研究結果表明，高剪切力誘導的細胞質中（p-MLC）水平升高會降低腫瘤細胞的力傳遞和機械反應。這促使研究人員探究是否有可能通過靶向這種機械適應性生存機制來清除更多的循環腫瘤細胞（CTCs），從而抑制腫瘤轉移。研究結果表明，Y27632 能夠增強腫瘤細胞在體內血液循環中的死亡，這并非由于藥物處理的細胞毒性所致。這些結果表明，針對細胞質肌球蛋白介導的機械適應性進行靶向治療能更有效地清除循環腫瘤細胞。

由于循環腫瘤細胞（CTCs）是遠處轉移的“種子”，因此有效清除 CTCs 有可能抑制腫瘤轉移。肌球蛋白活性對細胞增殖、遷移和侵襲等多種細胞功能具有多方面的影響。因此，重要的是僅在血液循環中暫時靶向細胞質肌球蛋白，同時避免肌球蛋白調節在離開這種環境并重新附著于轉移器官后可能產生的“脫靶效應”。為此，研究人員將多西環素誘導型 ROCK2 shRNA 轉染到 MDA-MB-231 細胞中，以建立穩定細胞系（Doxy-shROCK2）。多西環素誘導的短暫 Rho 相關激酶抑制降低了循環中的循環腫瘤細胞（CTC）的細胞質肌球蛋白活性，這增強了對流體剪切應力（FSS）的力傳遞和機械反應，重新使 CTC 對剪切誘導的死亡敏感，并在長期抑制腫瘤轉移。這些發現表明，細胞質肌球蛋白介導的機械適應可能為開發新的機械治療藥物提供一個有前景的目標，以有效清除血液傳播過程中的 CTC，最終預防腫瘤轉移。

在血源性播散期間，暫時靶向細胞質肌球蛋白介導的機械適應性可增強循環腫瘤細胞凋亡并抑制腫瘤轉移。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523112

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