撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

盡管激酶激動(dòng)劑具有顯著的治療潛力，尤其是在心血管、代謝、神經(jīng)保護(hù)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，然而，其開發(fā)仍面臨挑戰(zhàn)，且鮮有成功先例。

2026 年 3 月 31 日，牛津大學(xué)雷鳴教授團(tuán)隊(duì)（博士后何鈺為論文第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Rational Discovery of Therapeutic PAK1 Allosteric Activators 的研究論文。

該研究提出并建立了一種激酶激動(dòng)劑發(fā)現(xiàn)新策略——多肽引導(dǎo)的理性篩選策略（peptide-guided strategy）。該策略以來源于蛋白自身自抑制結(jié)構(gòu)域的功能性多肽作為“分子探針”，用于定位激酶蛋白中的關(guān)鍵調(diào)控區(qū)域，尤其是潛在的變構(gòu)位點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步結(jié)合計(jì)算模擬、虛擬篩選、分子對(duì)接、結(jié)構(gòu)生物學(xué)及功能實(shí)驗(yàn)等多種手段，對(duì)靶向該別構(gòu)位點(diǎn)的驗(yàn)證，小分子化合物篩選與優(yōu)化，從而實(shí)現(xiàn)激酶小分子激動(dòng)劑的理性發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制的系統(tǒng)解析。

蛋白激酶約占人類基因總數(shù)的 1.7%，通過使底物蛋白發(fā)生磷酸化來改變其活性，從而成為眾多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵調(diào)控因子。鑒于其在細(xì)胞功能和疾病中發(fā)揮的重要作用，蛋白激酶已成為一類極具吸引力的治療靶點(diǎn)。

盡管蛋白激酶已被廣泛作為靶點(diǎn)來開發(fā)用于癌癥和免疫失調(diào)的激酶抑制劑，但在心血管、代謝、神經(jīng)保護(hù)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開發(fā)治療性激酶激動(dòng)劑方面卻收效甚微。

與靶向高度保守的激酶結(jié)構(gòu)域的激酶抑制劑不同，開發(fā)激酶激動(dòng)劑需要對(duì)其各自的調(diào)控機(jī)制有深入了解。二甲雙胍是一種典型的藥物，突顯了激酶激動(dòng)劑的有益影響。二甲雙胍通過間接激活能量傳感器腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），對(duì)糖尿病、心血管疾病和癌癥的治療具有益處。其他直接的 AMPK 激動(dòng)劑在治療代謝和心臟疾病方面也展現(xiàn)出前景，這凸顯了了解激酶激活機(jī)制的重要性。

然而，盡管近年來取得了一些成功，但被成功靶向的蛋白激酶仍十分有限，這反映出開發(fā)激酶激動(dòng)劑所面臨的挑戰(zhàn)，包括難以確定特定的靶向位點(diǎn)，也凸顯了需要一種新的戰(zhàn)略方法。因此，確定激酶的關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)，能夠促進(jìn)激酶激動(dòng)劑的開發(fā)，并為調(diào)控激酶活性提供有價(jià)值的生物學(xué)見解。

為了尋求一種理性策略，研究團(tuán)隊(duì)把重點(diǎn)放在了PAK1（p21 激活激酶-1）上，PAK1 在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和代謝方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，增強(qiáng)了心肌細(xì)胞對(duì)壓力的適應(yīng)性。

在 PAK1 中，存在 N 端調(diào)控結(jié)構(gòu)域，包括一個(gè)小 GTP 酶結(jié)合結(jié)構(gòu)域以及一個(gè)自抑制結(jié)構(gòu)域，它們控制著激酶結(jié)構(gòu)域的激酶活性。在非活性構(gòu)象中，PAK1 以“自抑制”的二聚體形式存在，可通過與小 GTP 酶 Cdc42 和 Rac1 結(jié)合而被激活，從而引發(fā)二聚體解離，并使激酶結(jié)構(gòu)域暴露出來，通過在激活環(huán)上的 Thr423 位點(diǎn)發(fā)生自身磷酸化而被激活。

在過去十年中，已有一系列研究強(qiáng)調(diào)了通過基因手段和通路激動(dòng)劑激活 PAK1 在治療病理性肥大、心力衰竭、缺血性心臟病以及相關(guān)室性心律失常方面的治療潛力。這些研究結(jié)果突顯了藥理學(xué)上激活 PAK1 在心血管疾病管理中的應(yīng)用前景，然而，目前但尚未發(fā)現(xiàn)直接的 PAK1 激動(dòng)劑，這阻礙了對(duì) PAK1 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)動(dòng)態(tài)及其治療意義的更深入理解。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種多肽引導(dǎo)的理性篩選策略（rational peptide-guided strategy），成功發(fā)現(xiàn)了心臟穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵調(diào)控因子PAK1的直接小分子激動(dòng)劑。

該研究通過靶向 PAK1 的自抑制調(diào)控機(jī)制，識(shí)別出一個(gè)此前未被認(rèn)知的、位于自調(diào)節(jié)區(qū)與激酶結(jié)構(gòu)域之間的“自抑制釋放位點(diǎn)”。后續(xù)的高通量篩選與藥物化學(xué)優(yōu)化，最終產(chǎn)生了選擇性別構(gòu)激動(dòng)劑，這些激動(dòng)劑能以微摩爾級(jí)效力和亞型選擇性增強(qiáng) PAK1 活性。結(jié)構(gòu)與機(jī)理分析表明，這些激動(dòng)劑破壞了自抑制調(diào)控，并促進(jìn)局部及整體構(gòu)象向激活態(tài)轉(zhuǎn)變。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，這些激動(dòng)劑在心肌細(xì)胞中顯著增強(qiáng)了 PAK1 信號(hào)通路活性，在動(dòng)物模型體內(nèi)，這些激動(dòng)劑對(duì)遺傳性和獲得性心肌肥厚小鼠模型均具有良好的治療效果，有效改善了心臟功能并抑制病理性重構(gòu)。

總的來說，這項(xiàng)研究確立了以激酶自抑制調(diào)控為理性調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，作為更廣泛發(fā)現(xiàn)激酶激動(dòng)劑的潛在策略，從而為這一尚未被充分探索的領(lǐng)域開辟了新途徑。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00275-8