題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

半胱氨酸，是癌細(xì)胞的必需氨基酸，它不僅是蛋白質(zhì)合成的基礎(chǔ)原料，還參與抗氧化劑、代謝物的生成，對(duì)維持腫瘤細(xì)胞的氧化還原平衡、增殖至關(guān)重要。

癌癥的代謝狀態(tài)受基因型、組織來(lái)源、微環(huán)境等多因素影響。其中，轉(zhuǎn)錄因子NRF2是調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激與代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其持續(xù)激活在肺癌、食管癌、膽管癌中高發(fā)，與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、耐藥密切相關(guān)，是臨床治療的一大難題。

既往的研究表明，NRF2激活的癌細(xì)胞會(huì)大量攝取半胱氨酸，然而，尚不清楚過(guò)量攝取的半胱氨酸去了哪里，以及是否影響腫瘤代謝。

2026年4月7日，美國(guó)華盛頓大學(xué)弗雷德·哈欽森癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)在"Nature Metabolism"期刊上發(fā)表了一篇題為" Excess cysteine drives conjugate formation and impairs proliferation of NRF2-activated cancer cells "的研究論文。

研究顯示，在NRF2持續(xù)激活的腫瘤中，「貪吃」半胱氨酸是其致命弱點(diǎn)，過(guò)量攝入半胱氨酸會(huì)形成多種糖-半胱氨酸結(jié)合物，這反過(guò)來(lái)會(huì)抑制癌細(xì)胞增殖，為肺癌、食管癌、膽管癌等提供了全新治療思路。

這項(xiàng)研究顛覆了半胱氨酸僅是癌細(xì)胞的必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，提出過(guò)量抗癌新策略，無(wú)需剝奪腫瘤營(yíng)養(yǎng)，反而提高半胱氨酸濃度，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷NRF2激活型癌細(xì)胞。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了非靶向同位素示蹤方法（RMA-tracing），系統(tǒng)繪制了癌細(xì)胞半胱氨酸代謝圖譜，揭示了半胱氨酸對(duì)NRF2激活型腫瘤的影響，并在細(xì)胞、小鼠模型和人類(lèi)腫瘤樣本中進(jìn)行了驗(yàn)證。

通過(guò)RMA-tracing技術(shù)，研究人員在NRF2激活型腫瘤中發(fā)現(xiàn)29種半胱氨酸衍生代謝物，其中10種為全新發(fā)現(xiàn)的糖-半胱氨酸結(jié)合物，由半胱氨酸和葡萄糖代謝產(chǎn)物非酶促反應(yīng)生成。

在人類(lèi)腫瘤樣本和小鼠模型中，這些新型結(jié)合物均被證實(shí)存在，且在NRF2激活型腫瘤中顯著富集。

機(jī)制分析顯示，NRF2激活是驅(qū)動(dòng)因素，NRF2通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞過(guò)量攝取半胱氨酸，觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，大量生成糖-半胱氨酸結(jié)合物，并直接抑制癌細(xì)胞增殖。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在NRF2激活的癌細(xì)胞中，高濃度半胱氨酸處理會(huì)顯著抑制增殖，而抑制SLC7A11編碼的轉(zhuǎn)運(yùn)體xCT活性，可恢復(fù)癌細(xì)胞增殖。

此外，通過(guò)消耗半胱氨酸（增強(qiáng)谷胱甘肽合成），或用丙酮酸處理（與半胱氨酸結(jié)合以降低之），均可恢復(fù)細(xì)胞增殖，這證明了NRF2激活的癌細(xì)胞過(guò)量攝取半胱氨酸是其致命弱點(diǎn)。

過(guò)量半胱氨酸抑制癌細(xì)胞增殖（圖源：論文截圖）

研究人員表示，與其試圖「餓死」癌細(xì)胞，不如利用其已有的致命弱點(diǎn)，使其營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩以「撐死」癌細(xì)胞，由于NRF2激活在多種治療耐藥腫瘤中極為常見(jiàn)，且目前缺乏靶向療法，這一發(fā)現(xiàn)有望讓通過(guò)膳食或藥物調(diào)控半胱氨酸水平治療這類(lèi)腫瘤成為可能。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了NRF2激活型腫瘤的獨(dú)特代謝狀態(tài)，過(guò)量攝入半胱氨酸不僅是其致命弱點(diǎn)，還可能被用于治療腫瘤，通過(guò)提高腫瘤微環(huán)境中的半胱氨酸水平，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s42255-026-01499-8

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