Immunity | 福建醫科大學陳曉春/張靜團隊揭示加劇阿爾茨海默病病理新機制

阿爾茨海默?。ˋD）的核心病理特征之一是β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊周圍形成自我強化的炎癥微環境。其中，星形膠質細胞與小膠質細胞之間的異常對話被認為是疾病進展的關鍵驅動力。然而，觸發這種膠質細胞間交叉對話的分子開關長期未被闡明，特別是哪些蛋白質翻譯后修飾在其中扮演了核心角色，此前知之甚少。

2026年4月9日，福建醫科大學附屬協和醫院神經內科陳曉春教授與張靜教授聯合團隊在《Immunity》期刊上發表題為“Astrocytic calcium-dependent enzyme PAD2 governs microglia activity to exacerbate amyloid pathology via citrullinated vimentin”的研究論文。該研究系統揭示了星形膠質細胞中鈣依賴性酶PAD2通過瓜氨酸化修飾波形蛋白（vimentin），進而驅動小膠質細胞促炎活化并抑制Aβ清除，最終加劇AD病理進程的全新機制。

研究團隊首先利用人類AD腦組織蛋白質組學數據和多種AD轉基因小鼠模型，發現PAD2在Aβ斑塊周圍的星形膠質細胞中選擇性上調。為探究其功能，團隊構建了星形膠質細胞特異性Padi2基因敲除的AD小鼠模型（cKO;AD）。結果顯示，敲除Padi2顯著改善了5×FAD小鼠的學習記憶能力，降低了腦內Aβ負荷，并抑制了小膠質細胞的過度活化。進一步的單細胞轉錄組分析表明，Padi2缺失使小膠質細胞從炎癥狀態向穩態逆轉，氧化磷酸化相關基因表達上調，而干擾素應答、抗原提呈等炎癥通路被顯著抑制。體內吞噬實驗證實，敲除Padi2后小膠質細胞對Aβ的攝取能力得到恢復。

在機制層面，團隊通過質譜鑒定發現，PAD2的直接底物是星形膠質細胞中的波形蛋白，并精確定位了第175和184位精氨酸的瓜氨酸化修飾位點（Cit-Vim175/184）。令人驚訝的是，星形膠質細胞特異性Padi2敲除或過表達本身對其自身活化狀態影響甚微，而是通過分泌Cit-波形蛋白來遠程調控小膠質細胞。將重組Cit-波形蛋白注入AD小鼠腦室后，可模擬出小膠質細胞炎癥活化、Aβ清除障礙和認知功能下降等表型。進一步的受體篩選和基因敲除實驗證實，Cit-波形蛋白依賴于小膠質細胞膜上的Toll樣受體4（TLR4）發揮其致病作用：在TLR4敲除小鼠中，Cit-波形蛋白完全喪失了誘導小膠質細胞炎癥和抑制吞噬的能力。最后，團隊使用PAD2特異性小分子抑制劑AFM30a進行干預，發現該抑制劑能夠有效降低腦內總蛋白和波形蛋白的瓜氨酸化水平，減輕膠質細胞活化，減少Aβ沉積，并顯著改善AD小鼠的空間學習記憶能力。

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