如果你搞砸了實驗，說不定就能發Nature了

1956年，威爾遜·格雷特巴奇（Wilson Greatbatch）正在布法羅大學的慢性病研究所組裝一臺記錄心音的振蕩器。

威爾遜·格雷特巴奇，植入式心臟起搏器的發明者 （圖片來源：buffalo.edu）

他從零件盒里拿出一個電阻焊上去，接通電源。電路沒有按預期工作，而是自己開始發出脈沖，頻率大約每秒一次，跟人的心跳節奏差不多。

格雷特巴奇低頭一看零件盒，發現自己拿錯了：應該用10千歐的電阻，他焊上去的是1兆歐的，差了100倍。

換大多數人，大概會罵一句然后拆掉重來。

但格雷特巴奇盯著那個有節奏跳動的電路看了一會兒。

當時醫學上有一個難題：有些人的心臟自身電信號傳導出了問題，心跳過慢甚至會突然停跳，需要一個外部裝置定期發出電脈沖來“提醒”心臟保持跳動，這就是心臟起搏器。當時已有的起搏器體積跟電視機差不多，只能放在病床旁邊。

而格雷特巴奇手里這個因為拿錯電阻而產生的微型脈沖電路，恰好能輸出跟心跳同頻的電信號，而且小到可以塞進人體。他意識到自己可能剛剛發明了植入式心臟起搏器。他沒猜錯。根據2015年的研究，今天全世界大約有300萬人體內裝著這個東西。

七十年后的2026年3月，劍橋大學一位博士生也犯了一個類似性質的“錯誤”，只不過對象不是電阻，而是一整個催化劑。他的結果是什么呢？

對照實驗居然出了結果？

做過實驗的人都知道，對照實驗是科學方法里最無聊的一步。

你把實驗中的核心變量拿掉，然后確認結果是：什么都不發生。它存在的全部意義，就是證明你觀察到的現象確實是由那個變量引起的，不是別的什么東西在搗亂。對照實驗的理想結局是平靜、空白、無事發生。

大衛·瓦希（David Vahey）是劍橋大學圣約翰學院的博士生，在埃爾溫·賴斯納（Erwin Reisner）教授的課題組做光化學研究。他當時在測試一種光催化劑，看它能不能促成兩類有機分子的偶聯反應。按標準流程，他做了一個對照實驗：把光催化劑拿掉，只留起始原料和光源，確認離開催化劑后反應不會發生，以此證明催化劑才是反應的關鍵。

劍橋大學圣約翰學院研究員埃爾溫·賴斯納教授（左）與該院博士生大衛·瓦希在實驗室中。（圖片來源：Nordin ?ati?）

反應發生了。

而且產物不是他想要的偶聯產物，而是一種完全不同的東西。起始原料中的一個芳香環上，多出了一段碳鏈，而且它長在了一個按經典化學理論來說不應該長的位置。催化劑不在了，反應不但沒停，反而拐進了一條沒人見過的路。

后來的分析表明，兩種起始原料在光照下自己湊到了一起，形成了一種叫“電子供體-受體復合物”（EDA復合物）的臨時結構，不需要外部催化劑就能吸收光能、啟動反應。換句話說，原料自己充當了催化劑。瓦希的“標準操作”沒有任何失誤，但他拿到了一個標準操作不該給出的結果。

要理解這里的“不應該”，需要說一下弗里德爾-克拉夫茨反應（Friedel-Crafts reaction）。

1877年，化學家弗里德爾和克拉夫茨發現了一種把碳鏈接到芳香環上的方法。芳香環就是苯環那一類由碳原子組成的六邊形環狀結構，大量藥物分子的骨架里都有它。弗里德爾-克拉夫茨反應有一個特點：它偏好在電子密度高的芳香環上工作，新接上去的碳鏈會跑到環上電子最密集的位置。這個選擇性規律統治了有機化學將近一個半世紀。

瓦希看到的反應恰好反過來。碳鏈接到了電子密度低的芳香環上，而且落在了電子最少的位置。用論文里的術語說，這是一個“反弗里德爾-克拉夫茨烷基化反應”（anti-Friedel-Crafts alkylation）。
更出乎意料的是驅動力。整個反應不需要任何催化劑，只需要一盞普通的LED燈。起始原料在光照下自發形成了一種臨時結構，叫做“電子供體-受體復合物”（electron donor-acceptor complex，簡稱EDA復合物）

該化學反應由一盞 LED 燈驅動，該燈可引發自維持的連鎖反應 圖片來源：Nordin ?ati?

這個EDA復合物吸收可見光后產生自由基（一種帶有未配對電子的高活性分子碎片），自由基引發了一個能自己維持下去的鏈式反應，一路把碳鏈裝到了“錯誤”的位置上。全程在室溫下完成，不需要貴金屬催化劑，不需要有毒試劑，整套設備里最貴的東西大概就是那盞LED燈。

要說這件事有什么意義，看后來有制藥行業巨頭參與他們的研究就明白了。他們感興趣的是一個叫“后期功能化”（late-stage functionalization）的需求。

簡單說就是：一個藥物分子已經基本合成完畢，結構很復雜，身上掛著各種敏感的官能團，但你還想在某個特定位置做一點微調，讓藥效更好或者副作用更小。這一步的傳統工藝常常需要用到一些不太“友好”的化學試劑，比如：三丁基錫氫化物是持久性環境污染物，有機鋰試劑接觸空氣會自燃，六價鉻氧化劑是致癌物，氯化鋁之類的強路易斯酸腐蝕性強且產生大量廢物等。它們有效，但代價不低。

瓦希的方法用一盞LED燈替代了上面這些。

底部橙色標注的"Late-stage functionalization"區域：化合物46是奈韋拉平（HIV藥物），47是啶酰菌胺（農用殺菌劑），48是美替拉酮（類固醇合成抑制劑），49來自吉非貝齊（降脂藥）。這四個農化分子被成功修飾。 （圖片來源：文獻1）

2026年3月12日，這項研究以"Anti-Friedel-Crafts alkylation via electron donor-acceptor photoinitiation"為題發表在Nature Synthesis上。論文里展示了對奈韋拉平（一種治療HIV的藥物）和啶酰菌胺（一種農用殺菌劑）等多種復雜分子的后期修飾，并將反應放大到克級規模、適配了連續流工藝。阿斯利康參與評估了該方法的工業適用性。研究組還和都柏林圣三一學院的計算化學團隊合作，訓練了一個機器學習模型來預測底物的反應性，準確率93%。

意外本身并不稀缺，稀缺的是那個人

賴斯納教授事后說：瓦希本可以把對照實驗里的異常結果當成一次污染或者操作失誤，直接忽略掉。多數人大概也會這么做，畢竟對照實驗出結果最常見的原因就是樣品不干凈。

但瓦希注意到了一件事：產物的結構不像是隨機污染的產物，它有清晰的區域選擇性，而且這個選擇性恰好跟弗里德爾-克拉夫茨反應的經典規律相反。一個隨機的雜質不會表現出這么干凈的選擇性。

于是他重復了實驗，確認結果可以復現，然后花了大量時間鑒定產物結構、排查反應機理，最終拼出了EDA復合物引發自由基鏈式反應的完整路徑。“那個瞬間，選擇調查而不是忽略，才是發現發生的地方。”

這話在科學史上并不新鮮。差不多同樣的情節已經反復上演過很多次了。

1928年，弗萊明從假期回到倫敦圣瑪麗醫院的實驗室，發現一個培養皿被青霉菌污染了。霉菌周圍有一圈區域，原本長滿的葡萄球菌全部死了。他后來的傳記作者麥克法蘭（Gwyn Macfarlane）把這次污染描述為“一系列幾乎不可思議的巧合”。

弗萊明與青霉素（圖片來源：dailymail）

但弗萊明之所以能認出這個污染的意義，是因為他在抗菌物質領域已經浸泡了幾十年，他知道自己在看什么。話雖如此，弗萊明本人始終沒能完成青霉素的純化工作，又過了12年，牛津大學的弗洛里和錢恩才解決了這個問題。

受限于篇幅，這里就不舉其他例子了，有小伙伴想到的可以在評論區里寫下來。這些故事看多了，會浮現出一個模式：意外結果本身不稀缺。科學實驗每天都在產出意外結果，絕大部分只是因為你手滑了或者試劑受潮了。真正稀缺的，是注意到那個異常并追查下去的人。

認知科學家鄧巴（Kevin Dunbar）和富格爾桑（Jonathan Fugelsang）估計，大約30%到50%的科學發現涉及某種形式的意外。

巴斯德說過一句被引用到濫的話：“機遇只眷顧有準備的頭腦。”（出自1854年里爾大學演講）雖然爛俗，但經得起檢驗。這里的“準備”不是“做好了計劃”，而是“擁有足夠的背景知識，能判斷出一個異常結果是噪音還是信號”。

弗萊明認出了霉菌的抗菌作用，因為抗菌研究就是他的本行。格雷特巴奇認出了電路脈沖的醫學潛力，因為他在求學期間了解過心臟傳導阻滯的報告。瓦希認出了異常產物的化學價值，因為他受過系統的有機化學訓練，知道弗里德爾-克拉夫茨反應的選擇性意味著什么，也就知道違反它意味著什么。

但光有知識不夠。實驗室里出現“不對勁”的結果是家常便飯。追蹤每一個異常既不現實也不高效，大部分時候你確實只是搞砸了。能區分“值得追查的異常”和“純粹的噪音”，還需要判斷力；判斷力來自長時間的一線經驗。

有時候，“什么都不發生”沒有如期發生，反而是最有意思的結果。當然，前提是你得看見它，而不是罵一句就把培養皿扔了。

參考文獻：

[1] Vahey, D. M., Mu, M., Bonke, S. A., Sommer, T., Vangal, P., Mallia, C., García-Melchor, M. & Reisner, E. (2026). Anti-Friedel–Crafts alkylation via electron donor–acceptor photoinitiation. Nature Synthesis. DOI: 10.1038/s44160-026-00994-w
[2] St John's College, University of Cambridge. (2026, March 12). Failed experiment by Cambridge scientists leads to surprise drug development breakthrough. https://www.joh.cam.ac.uk/
[3] Sand M. Did Alexander Fleming Deserve the Nobel Prize?J. Science and Engineering Ethics, 2020, 26(2): 899-919.
[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Role_of_chance_in_scientific_discoveries

作者：蘇澄宇