Sci Adv I 中國藥科大學-熊晶教授團隊：揭示檸檬酸代謝新機制，在《Science》子刊發表重磅研究成果

中國藥科大學熊晶教授團隊在肝細胞癌研究中取得重要進展，于 2026年4月8 日 在《Science》子刊Science Advances發表題為SLC13A2-transported citrate remodels transcriptional regulation through protein acetylation to suppress tumor growth的研究成果。中國藥科大學藥學院2022級博士研究生秦夢瑤、中國藥科大學附屬南京市第一醫院商龍成博士和中國藥科大學藥學院2024級博士研究生陳浩為該論文共同第一作者，中國藥科大學熊晶教授、中國藥科大學附屬南京市第一醫院馬永主任和中國藥科大學郝海平教授為共同通訊作者。

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【摘要】

開發能夠同時降低尿酸水平并發揮抗炎作用的抗痛風藥物是控制痛風進展的關鍵突破。具有多重藥理活性的天然產物為藥物發現提供了有希望的先導化合物。本研究以東革阿里（Eurycom代謝重編程是癌癥的標志性特征之一，而三羧酸循環作為驅動腫瘤代謝和進展的多功能樞紐，其作用日益受到重視。對溶質載體（SLC）轉運蛋白的整合分析顯示，在人類患者和鼠模型的肝細胞癌（HCC）細胞和肝組織中，SLC13A2 的表達均持續下調。腺相關病毒介導的肝臟特異性 SLC13A2 敲除或過表達（SLC13A2-OE）分別促進或抑制 HCC 的進展，表明其具有保護作用。SLC13A2 通過抑制糖酵解、呼吸作用和三磷酸腺苷（ATP）的生成，降低線粒體功能，從而抑制 HCC 的增殖。通量分析表明，SLC13A2 轉運檸檬酸生成乙酰輔酶 A，用于丙酮酸激酶同工酶 M2 的乙酰化，進而觸發其降解。丙酮酸激酶活性降低限制了丙酮酸的供應，損害了氨基酸合成和核苷酸代謝。此外，SLC13A2導入的檸檬酸誘導細胞內蛋白質乙酰化，特別是組蛋白乙酰化，這為轉錄調控提供了表觀遺傳基礎，并有助于腫瘤抑制。因此，SLC13A2通過擾亂代謝和轉錄程序來抑制腫瘤生長，這凸顯了其作為肝細胞癌治療潛在藥物靶點的價值。

01

研究背景及科學問題

癌癥的特征是代謝重編程，以滿足其對不受控制的細胞增殖的日益增長的需求。惡性細胞，包括肝細胞癌（HCC），會迅速吸收和分解營養物質以促進癌癥進展（1），這使得代謝失調成為一個有吸引力的治療靶點（2）。

三羧酸循環（TCA循環）整合營養代謝，并為大分子合成提供前體（3）。正常細胞主要依賴葡萄糖衍生的丙酮酸進行氧化磷酸化，而癌細胞則優先利用有氧糖酵解和谷氨酰胺代謝，從而重塑TCA循環的通量以支持其快速增殖（4）。盡管瓦博格效應是公認的癌癥標志，但越來越多的證據表明，線粒體和TCA循環在腫瘤的發生和發展過程中發揮著不可或缺的多方面作用。異常的TCA活性，例如異檸檬酸脫氫酶2突變（mIDH2）或檸檬酸合酶（CS）活性增強，會重編程中心碳代謝并促進腫瘤發生（5）。調節TCA中間體的轉運蛋白表達改變也會重塑癌細胞的代謝狀態（6）。三羧酸循環（TCA循環）的功能需要通過跨質膜和線粒體膜的轉運蛋白對中間體進行精確調控（7）。溶質載體（SLC）介導多種營養物質和代謝物的跨膜轉運，例如葡萄糖、氨基酸、脂質和核苷酸，因此它們發揮著代謝開關的作用（8）。由于大多數SLC轉運小分子，它們越來越被認為是藥物研發的潛在靶點（9），例如，SLC1A5在癌癥治療中成功靶向治療就是一個例證（10 ）。根據最新版的轉運蛋白指南（ 11 ） ，目前已鑒定出六個主要的SLC家族，它們通過質膜或線粒體基質轉運檸檬酸、琥珀酸和蘋果酸等TCA循環中間體，從而調控TCA循環的通量。然而，盡管有這些發現，這些SLC轉運蛋白在調控TCA循環功能和腫瘤生長中的確切作用仍然很大程度上未知。根據之前的研究結果，這些 SLC 家族成員可能通過調節補充代謝或分解代謝通量來響應癌細胞的代謝適應。

本研究發現，檸檬酸轉運蛋白SLC13A2在人/小鼠肝細胞癌（HCC）組織和細胞中均表達下調。肝臟特異性敲除（LKO）和過表達模型證實了其在抑制HCC進展中的抑癌作用。鑒于SLC13A2作為三羧酸循環（TCA循環）中間體的關鍵轉運蛋白，闡明其在HCC發病機制中的確切作用及其潛在機制至關重要。我們的研究結果表明，SLC13A2是連接代謝信號和轉錄調控的關鍵節點，對腫瘤生長具有重要意義，提示其可能成為HCC的潛在治療靶點。

02

重要發現及亮點

肝細胞癌是最常見的原發性肝癌類型，代謝重編程驅動其發生發展。研究團隊發現，檸檬酸轉運體 SLC13A2 在肝癌細胞、臨床患者和模型小鼠的肝癌組織中持續低表達，提示其可能在肝癌進展中發揮重要調控作用。進一步研究表明，SLC13A2缺失可促進腫瘤生長，而過表達則能夠減輕腫瘤負荷，抑制腫瘤生長。機制研究顯示，SLC13A2將胞外檸檬酸轉運入肝癌細胞，增加胞內乙酰輔酶A水平，進而促進 PKM2乙酰化并誘導其降解，抑制糖酵解、線粒體呼吸及ATP生成。同時，SLC13A2還可增強 H3K9ac、H3K27ac、H4K12ac 等組蛋白乙酰化水平，重塑腫瘤相關轉錄調控網絡，從代謝和表觀遺傳兩個層面共同抑制腫瘤生長。

該研究首次系統揭示了SLC13A2在肝細胞癌中的抑癌作用及其分子機制，表明檸檬酸并非僅是三羧酸循環中的中間代謝物，還可作為連接代謝調控與表觀遺傳重塑的關鍵信號分子，為肝細胞癌代謝治療和新靶點開發提供了新的思路。

【Citation】:Qin M, Shang L, Chen H, et al. SLC13A2-transported citrate remodels transcriptional regulation through protein acetylation to suppress tumor growth. Sci Adv. 2026;12(15):eaec4368.

【貢獻】★★★★★

熊晶教授團隊長期深耕代謝重塑的分子機制與原創新靶點藥物研發，已成為兼具“高產出、高質量、高轉化”潛力的創新團隊。自熊晶教授從美國密歇根大學生命科學研究所回國建立獨立PI實驗室以來，團隊已在 Science Advances、The EMBO Journal、Hepatology、Nature Communications等國際頂級期刊發表相關論文 30 余篇，累計影響因子逾 140 分，總被引次數超 800 次。特別是在 2025 年以來，團隊延續高頻高產勢頭，連續在 Science Advances、The EMBO Journal、Metabolism及 Acta Pharmacologica Sinica等中科院一區期刊發表系列標志性成果，彰顯了其在代謝性疾病與藥理學交叉領域的領軍實力與持續創新活力。

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