撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

圍繞 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊的神經(jīng)膠質(zhì)細胞間的串擾（crosstalk）建立了一個自我傳播的炎癥微環(huán)境，從而加劇了阿爾茨海默病（AD），但其分子觸發(fā)因素，目前尚未完全明確。

2026 年 4 月 9 日，福建醫(yī)科大學神經(jīng)科學研究院張靜教授和陳曉春教授團隊（張井艷、黃育菲、陳晏冰、張于思為論文共同第一作者）在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表了題為：Astrocytic calcium-dependent enzyme PAD2 governs microglia activity to exacerbate amyloid pathology via citrullinated vimentin 的研究論文。

該研究揭示了星形膠質(zhì)細胞來源性的鈣依賴性酶——PAD2，在阿爾茨海默病的進程中扮演了核心“幕后推手”角色，PAD2通過瓜氨酸化修飾波形蛋白（Vimentin），將其釋放至胞外驅(qū)動小膠質(zhì)細胞向促炎表型轉(zhuǎn)化，并抑制小膠質(zhì)細胞對 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的吞噬清除。該研究明確了 PAD2 介導的波形蛋白瓜氨酸化修飾在膠質(zhì)細胞串擾中的關(guān)鍵作用，為理解阿爾茨海默病神經(jīng)炎癥提供了全新視角，也為其干預和診斷帶來了新的靶點與生物標志物。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，鈣依賴性酶——肽基精氨酸脫亞氨酶-2（PAD2）在人類阿爾茨海默病（AD）皮層中的斑塊相關(guān)星形膠質(zhì)細胞以及多種 APP 阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠模型中選擇性上調(diào)。

在 5×FAD 阿爾茨海默病小鼠模型中特異性敲除星形膠質(zhì)細胞的 Padi2 基因，可恢復其學習和記憶能力，降低 Aβ 負荷，抑制促炎性小膠質(zhì)細胞活化，并恢復小膠質(zhì)細胞的吞噬作用。多組學分析將這些益處與星形膠質(zhì)細胞蛋白質(zhì)組和小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組的穩(wěn)態(tài)重塑聯(lián)系起來。PAD2 將星形膠質(zhì)細胞中的波形蛋白（Vimentin）轉(zhuǎn)化為瓜氨酸化修飾的波形蛋白多肽段 Cit-Vim175/184。釋放到細胞外的瓜氨酸化修飾的波形蛋白（Cit-vimentin）驅(qū)動了小膠質(zhì)細胞的促炎表型，同時抑制了對 Aβ 的清除。通過藥理學抑制 PAD2，與基因敲除效果類似，均可使神經(jīng)膠質(zhì)細胞的特征和認知功能恢復正常。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• PAD2 在阿爾茨海默病患者大腦中斑塊相關(guān)星形膠質(zhì)細胞中選擇性上調(diào)；

• 星形膠質(zhì)細胞中 PAD2 的缺失或抑制，可恢復小膠質(zhì)細胞的穩(wěn)態(tài)和認知功能；

• PAD2 介導的 Cit-Vim175/184 通過 TLR4 促進炎癥并阻礙 Aβ 清除；

• 循環(huán)中的 Cit-vimentin 作為神經(jīng)炎癥標志物，PAD2 為可成藥靶點。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)確定了 PAD2 依賴的波形蛋白瓜氨酸化修飾，是加劇阿爾茨海默病病理的關(guān)鍵膠質(zhì)細胞間信號樞紐，并突顯了 PAD2 是一個有前景的阿爾茨海默病治療靶點。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00118-4