急性移植物抗宿主病（ acute graft-versus-host disease ， aGvHD ）是異基因造血干細胞移植后的 嚴重 并發(fā)癥，也是影響移植療效和長期生存的重要原因【1，2】。盡管糖皮質(zhì)激素仍是一線標準治療，但 30-50% Ⅱ–Ⅳ 度 a GvHD 患者會進展為激素難治性 aGvHD （ steroid-refractory aGvHD ， SR-aGvHD ），這類患者常常伴隨更高的非復發(fā)死亡風險和更差的長期預后【3，4】。因此，如何早期識別高危患者，闡明其激素耐藥背后的關(guān)鍵機制，是移植領(lǐng)域亟待解決的重要科學問題。

近日 ，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 / 上海血液學研究所 胡曉霞 團隊聯(lián)合四川大學華西醫(yī)院、蘇州大學附屬第一醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（血液學研究所）、海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院等多家單位，在國際血液學期刊Blood發(fā)表題為CD28+CD8+Tem cells with a STAT1-dependent glucocorticoid receptor deficit contribute to steroid-refractory acute GvHD的研究論文。該研究通過整合高維質(zhì)譜流式、血漿蛋白組學、單細胞轉(zhuǎn)錄組及TCR測序，并結(jié)合獨立多中心臨床驗證隊列，系統(tǒng)揭示了SR-aGvHD發(fā)病的關(guān)鍵免疫細胞群體及其分子調(diào)控軸。

研究首先在多組學發(fā)現(xiàn)隊列中，對 82 例異基因造血干細胞移植受者和健康對照樣本進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn) SR-aGvHD 患者在激素治療前即出現(xiàn)一群顯著擴增的活化 CD28 + CD8 + 效應(yīng)記憶 T 細胞（ Tem ）。 這類細胞具有更強的活化和細胞因子應(yīng)答特征，并高表達 IL2RB 、 IL27RA 、 CXCR6 、 ICOS 、 CD28 和 HLA-DR 等分子，提示其可能是驅(qū)動激素難治的重要病理性 T 細胞亞群。

為了評估這一發(fā)現(xiàn)的臨床轉(zhuǎn)化價值，研究團隊進一步在 383 例多中心隊列中進行驗證。結(jié)果顯示，中性粒細胞植入后 72 小時內(nèi)的 CD28? CD8? Tem 絕對計數(shù)可有效預測 SR-aGvHD 發(fā)生風險。研究確定了 8.56 cells/ μL 的風險閾值，并在獨立驗證集中獲得重復驗證，其預測效能與現(xiàn)有臨床風險分類工具相當。該結(jié)果提示，圍繞這一細胞群體建立便捷、可推廣的檢測策略，有望實現(xiàn) SR-aGvHD 的早期識別和風險分層。

研究進一步發(fā)現(xiàn)， SR-aGvHD 患者外周血中存在以 IL-2 、 IL-27 和 IFN-γ 為特征 的促炎細胞因子 環(huán)境，這些炎癥信號與 CD28 + CD8 + Tem 細胞擴增呈正相關(guān)。這類細胞存在關(guān)鍵的 STAT1– 糖皮質(zhì)激素受體（ GR ）調(diào)控軸：炎癥因子刺激可誘導 STAT1 磷酸化，抑制糖皮質(zhì)激素受體基因 NR3C1 的表達，從而削弱 GR 通路活性，形成糖皮質(zhì)激素耐受。

體外實驗表明， JAK 抑制劑 能夠逆轉(zhuǎn)這種由炎癥因子驅(qū)動的激素耐藥表型。研究團隊還分析 了 8 例 SR-aGvHD 患者接受蘆可替尼治療前后的配對樣本，發(fā)現(xiàn)當患者獲得臨床完全緩解時，原本擴增的 CD8 + Tem 細胞群明顯收縮，同時 STAT1 活化降低， GR 表達恢復。這一結(jié)果不僅從功能上支持了 STAT1–GR 軸在 SR-aGvHD 中的關(guān)鍵作用，也為 JAK 抑制劑前移應(yīng)用提供了機制依據(jù)。

該研究從多組學發(fā)現(xiàn) — 機制驗證 — 多中心臨床驗證三個層面，系統(tǒng)提出了以 CD28 + CD8 + Tem 細胞擴增為核心、由炎癥因子 –STAT1–GR 異常調(diào)控驅(qū)動的 SR-aGvHD 新機制模型。該成果不僅加深了對 aGvHD 激素難治免疫病理基礎(chǔ)的理解，也為移植后患者的早期風險識別、精準分層和通路靶向干預提供了新的理論依據(jù)和潛在臨床工具 。

該研究由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 / 上海血液學研究所牽頭，聯(lián)合四川大學華西醫(yī)院、蘇州大學附屬第一醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（血液學研究所）、海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院等多家單位共同完成。論文第一作者為潘增凱、鄧 禹君 、黃 靜濤 、 邊 浩星、陳 藝尹 和黃愛 杰 ；通訊作者包括 胡曉霞 、 胡洪波 、 陳 家浩 、程輝、徐楊、季杰、王健民和 趙維 蒞 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2025032587

制版人：十一

參考文獻

1. Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease - Biologic Process, Prevention, and Therapy.N Engl J Med.2017;377(22):2167-2179.

2. Akahoshi Y, Spyrou N, Weber D, et al. Novel MAGIC composite scores using both clinical symptoms and biomarkers best predict treatment outcomes of acute GVHD.Blood.2024;144(9):1010-1021.

3. Toubai T, Magenau J. Immunopathology and biology-based treatment of steroid-refractory graft-versus-host disease.Blood. 2020;136(4):429-440.

4. Malard F, Huang XJ, Sim JPY. Treatment and unmet needs in steroid-refractory acute graft- versus-host disease.Leukemia. 2020;34(5):1229-1240.

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