肥厚型心肌病（HCM）是最常見的心肌病之一，也是年輕人猝死的重要原因。盡管 HCM 的主要致病基礎與心肌肌節相關基因變異有關，但基因型與表型之間往往缺乏清晰對應關系。

近期，Cardiology Plus 2025 年第四期刊登了復旦大學附屬中山醫院張書寧教授團隊的研究。該研究基于公開 GWAS 數據，采用孟德爾隨機化（MR）方法，系統評估了腸道菌群（GM）、血清代謝物、炎癥因子與 HCM 的潛在因果關聯。

結果顯示，18 個腸道菌群分類單元、49 項血清代謝物和 5 種炎癥因子與 HCM 存在顯著因果關聯；進一步分析提示，血清代謝物 C?糖基色氨酸和 X?12740 可能在部分 “菌群–HCM” 關聯中發揮中介作用，而炎癥因子未顯示明確中介效應。

該研究為 HCM 候選生物標志物和潛在治療靶點的探索提供了線索。

一、為什么要做這項研究？

1. HCM 的臨床痛點

HCM 影響全球約 2,000 萬人，患病率約為 1/200–1/500，以常染色體顯性遺傳為主。其核心病因是心肌肌節蛋白基因變異，但基因型–表型關聯不明確，同一突變可導致差異極大的臨床表型。傳統研究多聚焦遺傳層面，GM、代謝、炎癥等環境與系統因素的作用尚不清晰。

2. HCM 背后的腸道微生態、代謝與炎癥線索

GM 參與代謝調控與炎癥反應，與多種心血管疾病相關。既往研究表明，HCM 患者存在脂質代謝改變與慢性低度炎癥，但這些因素與 HCM 是相關還是因果，缺乏遺傳學證據。

3. 本研究核心目的

利用 MR 分析，明確 GM、血清代謝物、炎癥因子與 HCM 的因果關系，并篩選潛在中介分子。

二、研究用了什么 “工具”？

1. 核心原理

MR 以遺傳變異為工具變量，有助于降低混雜偏倚和反向因果偏倚，從而增強因果推斷的可信度。

2. 關鍵分析方法

• 雙樣本 MR（TSMR）：初步篩選暴露與結局的因果關聯。
• 兩步 MR：探索代謝物 / 炎癥因子的中介作用。
• 多變量 MR（MVMR）：同時納入 GM 與候選中介，評估直接效應與間接效應，并減少潛在偏倚。
• 貝葉斯模型平均 MR（MR?BMA）：適配高通量數據，識別最穩健的中介因子。

• 腸道菌群：MiBioGen 聯盟（18,340 人）和荷蘭微生物組計劃（7,738 人），共納入 418 個 GM 分類單元。
• 血清代謝物：加拿大老齡化縱向研究（CLSA）隊列，納入8,299 人，包含1,458 項代謝指標。
• 炎癥因子：來自 11 個 隊列的 14,824 名參與者，共測定 92 種炎癥相關蛋白。
• 肥厚型心肌病數據：來自 UK Biobank 與 FinnGen 的 Meta 分析，包括 507 例 HCM 和 489,220 例對照，共納入 24,199,797 個與 HCM 相關的單核苷酸多態性（SNP）。

三、核心結果：哪些因素在遺傳學分析中與 HCM 存在顯著因果關聯？

1. 腸道菌群：18 個分類單元與 HCM 相關

TSMR 分析揭示了特定腸道微生物類群與 HCM 風險之間存在顯著的遺傳因果關系，其中 Coprococcus 2 表現出較突出的風險相關性（Odds ratio [OR] = 2.25, P = 0.02），提示其可能是 HCM 的潛在不利因素之一，為后續機制研究提供了重要方向。

圖1. 孟德爾隨機化分析顯示 GM 與 HCM 的因果關聯

2. 血清代謝物：49 項與 HCM 存在因果關聯

將 1,400 種血清代謝物作為暴露因素，HCM 作為結局變量進行 MR 分析。逆方差加權（IVW）方法共鑒定出 49 種與 HCM 顯著相關的血清代謝物：24 種負向關聯代謝物，25 種正向關聯代謝物。

其中 X-13844 作為顯著的風險代謝物，而 5-十二碳烯酸與 13-羥基十八碳二烯酸（HODE）類物質則顯示出潛在的心臟保護效應，為進一步探討微生物-代謝物-疾病軸的機制提供了重要線索。后續分析需結合炎癥因子數據，系統解析多組學層面的中介通路。

具有中介證據支持的代謝物：C?糖基色氨酸：介導 Methanobacteria 綱 / 科 / 目與 HCM 的保護關聯，介導比例 7.79%、5.08%、5.08%（P = 0.01）。X?12740：介導 Prevotella copri 與 HCM 的保護關聯，介導比例 17.09%（P = 0.01）。

圖2. 孟德爾隨機化分析顯示血清代謝物與 HCM 的因果關聯

3. 炎癥因子：5 種與 HCM 相關，但無明確中介效應

經 MVMR 分析后，炎癥因子作為候選中介的關聯不再顯著，未發現其在菌群與 HCM 之間存在明確中介效應。

圖3. 孟德爾隨機化分析顯示炎癥因子與 HCM 的因果關聯

四、研究提示了什么？機制線索與未來方向1. 潛在機制提示

研究提示，Methanobacteria 相關類群（綱 / 目 / 科）可能通過降低 C?糖基色氨酸水平，部分介導其與 HCM 風險下降之間的關聯；Prevotella copri 可能通過提高 X-12740 水平，部分介導其與 HCM 風險下降之間的關聯。

2. 研究優勢

• 采用最新、最大規模 GWAS 匯總數據，統計效力充分。

• 組合多種 MR 方法，結果一致性好，穩健性高。

• 同時納入菌群、代謝、炎癥三維數據，系統評估 GM、血清代謝物和炎癥因子與 HCM 的潛在因果關聯。

• 研究對象以歐洲人群為主，結論外推至其他人群需驗證。

• 僅為觀察性遺傳因果分析，未開展機制實驗與干預研究。

• 菌群數據主要基于 16S rRNA 測序，更精確的物種水平信息仍有賴于宏基因組測序。

• 開展不同種族隊列驗證，提高結論普適性。

• 探索 C?糖基色氨酸、X?12740 作為 HCM 候選生物標志物的價值。

• 開展動物與細胞實驗，驗證菌群–代謝物–心肌肥厚的調控通路。

• 未來可探索針對相關菌群及代謝通路的干預策略。

本研究基于多種孟德爾隨機化方法，系統評估了 GM、血清代謝物、炎癥因子與 HCM 之間的潛在因果關聯，識別出C?糖基色氨酸和X?12740這兩個值得關注的候選中介代謝物。結果提示，炎癥因子雖有部分指標與 HCM 存在因果關聯，但未顯示明確中介效應。

總體而言，該研究尚未確立完整機制通路，但為 HCM 的發病機制研究、候選生物標志物篩選及潛在干預靶點探索提供了遺傳學線索。

引用本文：Zhang, Yin1,2,3,4,5; Yang, Wenlong1,2,3,4,5; A, Jixiang1,2,3,4,5; Wu, Chunyu1,2,3,4,5; Liu, Xiaoyan1,2,3,4,5; Qian, Juying1,2,3,4,5; Zhang, Shuning1,2,3,4,5,*. Gut microbiota in combination with blood metabolites and inflammatory cytokines reveals characteristics of hypertrophic cardiomyopathy: a Mendelian randomization study. Cardiology Plus. 2025;10(4):290–299, October-December 2025.
DOI: 10.1097/CP9.0000000000000126

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