不要隨便去評價年輕人的癌癥

一般談及醫學診斷，人總會期待類似工程學那樣的精確感，因為醫學檢查所用的一系列儀器看上去都精密無比。

譬如最近我身邊一個好友騎自行車摔成狗，身上各處骨折、住院大概兩周多。既然要住院，那么之前一定必須要去放射科拍X光片，出來的膠片上就會清清楚楚地顯示出各種白色裂痕。會讀片就很簡單：這這、那那，你看、摔斷了。摔成狗固然痛苦，但這種非黑即白的X光片本身，又是非常讓人安心甚至舒適的，因為它可見、可辨、可確定，正是遠古演化至今人類大腦一直都在孜孜不倦地追求的狀態→不擇手段也要消弭生命里的一切不確定性。

So、醫學問題若只有骨折該有多好！燃鵝真實世界里的醫學，實在太過廣泛復雜了→尤其踏入現代腫瘤學領域的瞬間，所有的安定感確定感掌控感預期感都會突然失效，一個又一個謎團在濃霧里若隱若現，其中之一就是近年來出現的一個相當反常的腫瘤流行病學現象——就在這個月發表頂刊『自然醫學』（Nature Medicine）上的一項研究正與此有關，針對的是一個讓全球公共衛生專家備感焦躁的課題：為什么、全球50歲以下年輕人的結直腸癌發病率正在急劇狂飆？

這并非單純醫學統計數字，而是一個違背進化生物學常識的邏輯難題。

要知道，人類基因庫在短短二三十年里是不可能發生大規模突變的。進化沒那么快，人的出廠設置也就是基因序列幾乎沒有變化。既然基因沒變，除了壞運氣造成的部分之外，答案必然只能藏在我們后天生存的環境里，只是尋找這個答案的過程極其痛苦。

過去流行病學家依靠問卷調查，讓患者回想N年前你吃啥喝啥、呼吸了什么樣的空氣。可這卵用實在不大因為一切過于不靠譜：別說N年前，你甚至無法不看餓了么的記錄準確回憶起上周二中午外賣吃了什么。靠不可靠的人類記憶去追蹤長達幾十年的致癌暴露，變成了科學研究領域上的刻舟求劍。面對環境因子無限復雜與人腦記憶的無限叵測，嚴謹學術上，必須覓得更加冷庫客觀的替代物。

這個替代物，就是『暴露體』（Exposome）。

所謂暴露體，是指你從出生那一刻起，這一生經歷的所有生活方式和環境暴露的總和。這是一個極其龐大的數據庫。在這項研究中，研究人員鎖定追蹤了29種具體的暴露因素，其中包括11種生活方式、4種空氣污染微粒，以及14種特定的農藥。

為了不依賴患者模糊的記憶，研究人員直接去『詢問』了他們身體里的細胞，利用的是一種名為『甲基化風險評分』的手法。

DNA甲基化。一個不那么友好的術語，本質卻并不難理解→它是一種表觀遺傳修飾。環境中的化學物質或生存壓力雖然難以改變你身上DNA的原本排列順序，卻會在DNA上添加或移除微小的化學基團——甲基。不妨將其想象成類似樹木的年輪。你經歷的每一次長期環境暴露，都會在特定的基因位點留下特定的化學印記。通過讀取這些印記，研究人員就能重構一個人曾經歷過的長期的環境履歷表。

研究團隊首先對比了31名早發性結直腸癌患者（50歲以下）和100名晚發性患者（70歲以上）的樣本，試圖從這些細胞年輪中搜尋異常信號。

ummmm…31對100？？？如果你平時在意這個領域，會直覺感到樣本量是否有點小？如果有這樣的直覺，這種懷疑本身非常合理。科學的世界里，孤證bully。因此，研究團隊在識別出初步信號后，立刻將算法投入到了一個龐大的多中心驗證隊列中，這個隊列包含了9個完全獨立的數據庫。

更令人信服的證據在于：在跨越不同數據源的23次交叉驗證中，有21次都保持了非常robust的統計學顯著性，證明這些DNA上的年輪并非隨機巧合，而是難以辯駁的客觀科學事實。

翻開『環境履歷表』，一些預料中的因素首先浮現，譬如年輕患者的地中海飲食評分更低、吸煙暴露更高等等。值得注意的是，數據還顯示年輕患者的受教育程度普遍更低。在這里，受教育程度充當了一種社會經濟漏斗，意味著更大的生存壓力、更差的居住水質、日常吃更多的廉價加工食品，以及更低的早篩意識等等。這些社會學領域的壓力最終都會轉化成為了DNA上的代謝印記。

但真正震撼的，是一個反差感強烈的『肥胖悖論』——傳統認知里，肥胖是腸癌的頭號元兇。但數據顯示，年輕腸癌患者的肥胖率（BMI > 30）顯著低于老年患者，其相對風險比僅僅0.67。具體到人數則更直觀：24名有記錄的年輕患者中只有4人肥胖，而老年組則有1/4的人超重。So What? 這說明雖然肥胖依然有害，但導致這一代年輕人腸癌發病狂飆的首要驅動力，絕非肥胖。在肥胖的背后，必須隱藏著更隱蔽的致癌因素。

當研究人員對14種農藥進行嚴苛篩選后，靶心最終鎖定在了一種除草劑上：氯氨吡啶酸（Picloram、毒莠定）。在發現隊列中，它的關聯性P值達到了驚人的0.00044——體內毒莠定的暴露印記，令患者在年輕時（50歲前）提早發病的相對風險就顯著升高了56%。

為什么偏偏是年輕一代受影響最嚴重？ 答案在于悲傷的時間差。毒莠定，是1964年才首次注冊使用的。對于70多歲的老年群體而言，在他們細胞分裂最旺盛、基因組最脆弱的童年和青春期，這個東東還沒出現在地球上。而對于50歲以下的年輕人，從胎兒期起，這種物質就已通過谷物or肉類殘留滲透進日常膳食，鵝且很可能一生都浸泡其中。。。

為了確保結論的唯一性，研究者調取了全美94個縣長達21年的數據。在剔除了家庭收入、失業率等7個社會經濟變量之后，毒莠定的致癌相關性依然穩如泰山。

那么，除草劑如果真的致癌（這一點還需要不斷研究去最終明確），又是如何做到的？

這里很耐人尋味。毒莠定模擬的是植物生長激素，不是直接毒死雜草，而是讓你長個夠、長到失控、過度成熟、根部退化直至死亡。而它對人類其實并沒有急性毒性，但長期微量攝入之后可能會誘發過度氧化應激，仿佛在人體細胞內部不斷縱火→細胞為在這種環境里存活，會被迫啟動防御機制，不斷在DNA上添加甲基化標記、給基因組貼上亂七八糟的防火補丁。就是在頻繁穿脫這些防火補丁的過程中，基因的正常調控開始慢慢亂套。

這種表觀遺傳上的慢慢失控，重塑了致癌的邏輯路徑：

傳統腸癌（晚發性）： 主要是APC抑癌基因突變，占比高達 90%。如今爛大街都知道，這個模式屬于抑癌剎車失靈、典型傳統的致癌機制敘事。

早發性腸癌（年輕患者）： APC突變比例僅占 74%。它的核心機制是 Wnt/beta-catenin 通路被異常激活。人話就是這條通路是指揮細胞修補和增殖的開關。由于毒莠定造成的標記錯誤，這個本該在修補完成后關閉的開關，現在被一直焊死在了開啟位置上、踩死油門→細胞接收到無休止分裂的指令，最終導致癌變。

說起來，這項研究里，研究人員引入了 SBS1這個概念，可以視作細胞內部分裂次數的里程表。一輛車的出廠年齡固然重要，實際上已經跑了多少公里其實更加關鍵。

以這樣的邏輯看數據，會發現毒莠定的暴露迫使年輕人的腸道細胞在短短三四十年內，瘋狂跑完了老一輩人需要六七十年才能跑完的致癌里程。即便在統計模型中剔除真實的日歷年齡，這種相關性依然堅如磐石。看似年輕人的腫瘤，其實分子層面上已經步入暮年。

這也是我寫今晚這篇的根本原因：中國的公共平臺上，動輒拿年輕人得癌來吸睛、賺取流量的垃圾內容實在太多了→什么這個女人40乳腺癌、那個男的30直腸癌、再一個女的20多胃癌等等等等，不要熬夜、不要壓力、不要情緒、不要燒烤不要吃肉、不要這個那個那個這個！

可問題在于，所有這類內容在科學上根本禁不起哪怕第一步的推敲，而且在掩蓋了可能性更大的其他因素（純粹歹運或者尚不為人知的隱匿環境因素）的同時，還給不幸患癌的人群帶去了武斷且居高臨下、基于道德審判的雙重打擊，非常不像話。很多年來我一直不遺余力抨擊這種下作的流量模式——確切致癌因素之外不要隨便去評價別人的癌癥，尤其是年輕人的癌癥。

科學和理性，有助于讓人變得更具同理同情心，不是讓人心更軟、情更濃，而是更加擅長、更加敏銳地發現自己言行中源于無知因而毫不自知的冷血。讓我們共勉。