【Angew】M. Lautens：不對稱碳金屬化構建苯并稠環

化學深耕堂

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深耕點評

加拿大多倫多大學Mark Lautens團隊綜述了利用過渡金屬催化分子間碳金屬化策略構建手性（雜）苯并稠合五元和六元環化合物的研究進展。這類骨架廣泛存在于藥物分子、天然產物及功能材料中，尤其是含有手性叔碳、季碳中心的茚類、氨基茚、茚醇及螺環雜環結構，具有重要合成價值。其核心反應模式是過渡金屬催化下，芳基金屬物種對炔烴或烯烴發生分子間遷移插入，即碳金屬化過程形成新的C–C鍵，隨后再通過分子內羰基加成、C═N插入、去芳構化、還原消除等步驟實現環化，完成苯并稠環骨架構建。其中遷移插入步驟通常決定區域選擇性和對映選擇性，是整個反應設計的關鍵。文章系統總結了Pd、Rh、Ni、Co、Ru以及Sc、Y等稀土金屬催化體系的發展：Pd催化中，Lu等利用芳基硼酸轉金屬化后對炔烴進行不對稱插入，高效合成高ee值茚類化合物；Rh催化通過連續雙重carborhodation構建茚醇骨架，具有優異區域選擇性；Ni催化實現還原性區域選擇性環化，并發展出不對稱anti-carbometalation方法；Co體系可實現螺季碳中心及含氮雜環的不對稱構建；Hou課題組發展的稀土催化體系尤為突出，通過調控Sc和Y催化劑及手性半夾心配體結構，實現氨基茚產物cis/trans非對映選擇性及高對映選擇性的雙重精準控制；Ru催化則主要依賴羰基或亞胺導向的C–H活化后進行高區域選擇性炔烴插入。

綜述還結合大量機理實驗和DFT計算，深入分析了不同金屬中心、手性配體及過渡態構象對立體誘導的本質影響。總體來看，分子間碳金屬化已成為構建復雜手性苯并稠環最重要的策略之一，但目前多數體系仍依賴較高反應溫度，光氧化還原協同催化及雙金屬協同體系仍發展不足，未來在溫和條件下實現更高區域選擇性、更廣底物適用性及綠色催化仍具有重要研究前景。

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文獻信息

Abstract

Enantioenriched benzofused 5- and 6- membered rings continue to be found as notable motifs in important molecules such as pharmaceuticals and natural products. A key synthetic strategy towards accessing these structures is via a metal-catalyzed intermolecular carbometalation step across a substituted olefin or alkyne. This review emphasizes recent advances towards accessing enantioenriched benzofused 5- and 6- membered rings via intermolecular carbometalation strategy, catalyzed by late and early transition metals. Through covering the key mechanistic investigations and computed conformational analyses, this review hopes to allow for a more unified understanding of how asymmetric control is attained across a diverse array of metals and ligands, and to highlight significant advances made in the past decade.