一文了解：肝癌的治療 | 原發性肝癌診療指南（2026年版）

近日，國家衛生健康委辦公廳印發了《原發性肝癌診療指南（2026年版）》。 根據中國國家癌癥中心發布的數據，2022年全國原發性肝癌發病人數36.77萬，占全球病例的42.5%；2022年因原發性肝癌死亡人數31.65萬，死亡人數和病死率均位列第2位；中國人群肝癌5年相對生存率為14.4%，診斷時為中期和晚期比例達50%以上。原發性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（ICC）和混合型肝細胞癌-膽管癌（cHCC-CCA）三種不同病理學類型，三者在發病機制、生物學行為、病理組織學、治療方法以及預后等方面差異較大。

圖：肝癌的大體分型

肝癌常見的治療方法包括肝切除術、肝移植術、消融治療、經動脈介入治療、放射治療、系統性抗腫瘤治療等手段。目前，臨床醫生旨在為患者制定最適宜的個體化治療方案，延長患者OS并最大限度地提高患者的生存質量。

圖：中國肝癌臨床分期與治療路線圖

（一）外科治療

外科治療是肝癌獲得長期生存的重要手段，主要包括肝切除術和肝移植術。

1.肝癌的手術切除

（1）肝癌手術切除的基本原則

① 根治性：完整切除腫瘤及可能侵犯的組織，切緣無腫瘤殘留； ② 安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好的血供以及血液、膽汁回流）以確保術后肝功能代償。實現“病灶清除、肝臟保護和損傷控制”三者的最佳平衡。

（2）手術安全性的評估及術后隨訪

在術前應對患者的全身情況、肝臟儲備功能及肝臟腫瘤情況（分期及位置）進行全面評估：常采用美國東部腫瘤協作組提出的功能狀態評分（ECOG PS）評估患者的全身情況，使用NRS-2002評分表作為營養篩查工具；采用肝功能Child-Pugh評分、白蛋白-膽紅素（ALBI）評分、吲哚菁綠（indocyanine，ICG）清除試驗、剪切波彈性測定肝臟硬度或終末期肝病模型（MELD）評分，評估肝臟儲備功能情況。人工智能輔助的術前規劃，如深度學習模型可以有助于預測術后肝功能衰竭發生的風險（證據等級3，推薦C）。精確地評估門靜脈高壓的程度（如利用肝靜脈壓力梯度測定等），有助于篩選適合手術切除的患者（證據等級3，推薦B）。

如預期保留肝臟組織體積較小，則可以采用CT/MRI測定剩余肝臟體積（FLR），并計算FLR占標準肝臟體積（SLV）的百分比。通常認為，肝功能Child-Pugh A級、ICG 15min潴留率（ICG-R15）<30%是安全實施手術切除的必要條件；FLR占SLV的40%以上（伴有慢性肝病、肝實質損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者）是安全實施手術切除的重要條件。術中對預留肝臟檢測ICG-R15是預測肝癌切除術術后（尤其是大范圍肝切除術后）肝功能衰竭的重要指標，有助于術中決策的制定。加速康復外科（ERAS）的實施進一步促進了患者術后的快速康復。

臨床用藥評價公眾號：肝癌患者術后1~2個月需復診1次，之后每隔3個月密切監測影像學（超聲檢查，必要時選擇動態增強CT、動態增強MRI、CEUS或Gd-EOB-DTPA增強MRI）及血清AFP、PIVKA-II和7個microRNA組合等腫瘤學標志物的改變，2年后隨訪時間可適當延長至3~6個月，持續時間建議終身隨訪（證據等級3，推薦B）。

（3）肝癌手術切除的適應證

① 肝臟儲備功能良好的CNLC Ia~IIa期肝癌的首選治療方式是手術切除。既往研究結果顯示：對于直徑≤3cm肝癌，手術切除的OS率類似或稍優于消融治療（證據等級1，推薦A），但手術切除后局部復發率顯著低于消融治療。對于復發性肝癌，手術切除的預后仍然優于射頻消融（RFA）（證據等級2，推薦B）。對于2~3枚結節的肝癌，手術切除的預后優于消融治療和TACE（證據等級2，推薦B）。

② 對于CNLC IIb期肝癌，多數情況下不宜首選手術切除，而以TACE/+系統抗腫瘤為主的非手術治療為首選。如果腫瘤局限在同一肝段或半肝者，或可以同時行術中消融處理切除范圍外的病灶；即使腫瘤數目>3個，經過MDT討論，手術切除有可能獲得比其他治療更好的效果，也可以選擇手術切除（證據等級2，推薦B）。

③ 對于CNLC IIIa期肝癌，絕大多數情況下不宜首選手術切除，尤其是合并門靜脈主干癌栓者，而以TACE/肝動脈灌注化療（HAIC）+系統抗腫瘤治療為主的非手術治療為首選。但有研究提示，肝切除術治療晚期非轉移性肝癌的OS和無進展生存時間（progression free survival，PFS）顯著優于索拉非尼方案。手術切除治療CNLC IIIa期肝癌的數據大部分來源于亞洲國家，少部分來自西方國家。如符合以下情況，經過MDT討論，也可考慮行手術切除：合并門靜脈分支癌栓（程氏分型I/II型）者，若腫瘤局限于半肝或肝臟同側，可以考慮手術切除腫瘤同時完整切除癌栓，術后再實施TACE治療、門靜脈化療或其他系統抗腫瘤治療，以延長生存（證據等級3，推薦C）；此類患者術前接受三維適形放射治療，亦可以改善術后生存（證據等級2，推薦B）；合并膽管癌栓但肝內病灶可同時切除者；部分肝靜脈受侵犯但肝內病灶可以切除者。門靜脈主干癌栓（程氏分型III型）者術后短期復發率高，多數患者的術后生存不理想，因此不建議直接行手術切除（證據等級3，推薦B）。

④對于伴有肝門部淋巴結轉移肝癌（CNLC IIIb期），經過MDT討論，可以考慮完整切除腫瘤的同時行肝門淋巴結清掃或術后外放射治療。周圍臟器受侵犯可以一并切除者，也可以考慮手術切除。

⑤臨床用藥評價公眾號：此外，對于術中探查發現不適宜手術切除肝癌，可以考慮行術中其他的局部治療措施（如消融治療），或待手術創傷恢復后接受后續抗腫瘤治療。

（4）肝癌根治性手術切除的判斷標準

①術中判斷標準：肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結或遠處轉移；切除的肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留，即手術切緣陰性。②術后判斷標準：術后1~2個月行超聲、CT或MRI檢查（必須有其中2項）未發現腫瘤病灶殘留；如術前血清AFP、PIVKA-II或7個microRNA組合等腫瘤標志物升高者，則要求術后2~3個月腫瘤標志物水平降至正常范圍內。術后腫瘤標志物如AFP下降速度，可以早期預測手術切除的徹底性。

（5）常用的肝癌手術切除術

精準肝切除術主要包括入肝和出肝血流控制技術、肝臟離斷技術以及止血技術。人工智能的術前三維重建，實現個體化肝臟體積計算和虛擬肝切除，有助于在實現腫瘤根治性切除的前提下，設計更為精準的切除范圍和路徑以保護剩余肝臟的管道、保留足夠FLR（證據等級2，推薦A）。術中超聲檢查及CEUS、術中熒光染色或人工智能增強影像融合技術可以有助于發現微小病灶、標記切除范圍和獲得腫瘤陰性切緣（證據等級3，推薦B）。術中導航系統利用增強現實技術和混合現實技術與人工智能的融合，提高了手術的安全性。

近年來，微創手術（包括腹腔鏡肝切除術和機器人輔助肝切除術）飛速發展。腹腔鏡肝切除術具有創傷小和術后恢復快等優點（證據等級1，推薦A）。早期肝癌接受腹腔鏡肝切除術與開腹手術的5年OS率相當（證據等級2，推薦B）。對于腫瘤直徑≤5cm、位于外周肝段（Couinaud II~VI段）的肝癌可優先選擇腹腔鏡肝切除；腫瘤直徑<5cm但位于困難部位，腫瘤直徑5~10cm以及符合米蘭標準的多發肝癌可在有經驗的醫療中心實施；對于巨大肝癌、多發肝癌、位于困難部位及中央區緊鄰重要管道、合并門靜脈癌栓程氏分型I/II型的肝癌和肝癌合并重度肝硬化者, 建議經嚴格選擇后由經驗豐富的醫師實施。對于合并門靜脈肉眼癌栓、腫瘤破裂出血的肝癌患者, 不建議行腹腔鏡肝切除術。腹腔鏡手術中如果發現肝癌破裂應及時中轉開腹手術。機器人輔助肝切除術與腹腔鏡肝切除術相比較, 其手術并發癥發生率更低、累積生存率相似, 但成本效益比仍需進一步優化（證據等級2, 推薦B）。

臨床用藥評價公眾號：解剖性肝切除與非解剖性肝切除均為常用的肝切除術, 都需要保證有足夠的切緣才能獲得良好的腫瘤學效果。解剖性肝切除相對于非解剖性肝切除, 尤其對于伴有MVI的肝癌病例, 雖然OS沒有區別, 但術后并發癥發生率及局部復發率更低（證據等級2, 推薦B）。有研究發現, 寬切緣（≥1cm的切緣）的肝切除效果優于窄切緣的肝切除術（證據等級2, 推薦B）, 特別是對于術前預判存在MVI的患者。對于巨大肝癌, 可以采用前入路肝切除術。對于多發性肝癌, 可以采用手術切除結合術中消融治療（證據等級3, 推薦C）。

2. 以手術切除為目標的綜合治療策略

基于既往的大宗病例的數據, CNLC IIb、IIIa、IIIb期肝癌手術后總體生存雖然不令人滿意, 但當前系統抗腫瘤治療與綜合治療取得長足進步, 局部治療和（或）系統抗腫瘤治療控制腫瘤的效果可以為中晚期肝癌患者提高手術切除率、降低術后復發轉移和改善預后提供更多可能, 手術適應證的適度擴大成為共識。探索中晚期肝癌以手術切除為目標的綜合治療新策略已成為近期關注重點, 最終以延長肝癌患者生存為主要目的。

（1）不可切除肝癌的轉化治療

轉化治療指不適合手術切除的肝癌，經過干預后獲得根治性手術切除的機會，干預手段包括有功能的FLR轉化、腫瘤學轉化等。手術切除是轉化成功后患者獲得長期生存的重要手段。近期，TALENTOP研究通過前瞻隨機對照臨床研究證實，接受阿替利珠單克隆抗體（以下簡稱“單抗”）聯合貝伐珠單抗治療轉化成功后的患者，接受手術切除并序貫維持治療12個月，至治療失敗時間由持續系統治療組的11.8個月延長至20.4個月（HR=0.60，P=0.015），并顯示出OS改善的趨勢，整體安全性可控（證據等級1，推薦A）。

在肝癌轉化治療中，有功能的FLR轉化是重要組成部分。FLR不足是肝癌外科學無法手術切除的重要原因。對于這類患者，轉化治療的目標就是由FLR不足轉變為有功能的FLR足夠。

門靜脈栓塞術（PVE）通過栓塞腫瘤所在半肝的門靜脈分支，促使FLR代償性增生后再行腫瘤切除。合理選擇患者的情況下，PVE的轉化成功率可達60%~80%，并發癥發生率約為10%~20%。然而，PVE術后FLR增生所需時間相對較長，通常需要4~6周，約20%以上患者在等待期間因腫瘤進展或FLR增生不足而最終失去手術機會（證據等級3，推薦B）。針對這部分患者，目前可采取聯合TACE、腫瘤引流區域肝靜脈栓塞、患側肝動脈結扎等策略，以進一步促進FLR增生并控制腫瘤進展，或采用拯救性聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）完成腫瘤切除。PVE的禁忌證包括門靜脈主干或一級分支癌栓、腫瘤廣泛轉移、嚴重門靜脈高壓及明顯凝血功能障礙。對于預期有功能的FLR增生時間較長（例如較嚴重肝硬化、年齡較大的患者），腫瘤進展可能較快的患者需要謹慎使用。

ALPPS作為近期肝臟外科的主要創新技術，ALPPS通常可在約1~2周誘導產生47%~192%的FLR增生率，遠遠高于PVE。因兩期手術間隔時間短，故能最大程度減少腫瘤進展風險，腫瘤切除率達95%~100%。隨著手術技術的進步和經驗的積累，與ALPPS相關的手術并發癥及死亡率已較ALPPS開展初期減少。近年來出現多種ALPPS改進術式，主要集中于一期手術肝斷面分隔操作（部分分隔和使用RFA、微波消融（MWA）、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創入路行ALPPS，進一步提高了ALPPS手術的安全性。若ALPPS一期術后2周，有功能的FLR仍不足以達到手術切除要求，則可以行動脈栓塞（TAE），此術式被稱為TAE挽救性ALPPS（TAE-salvaged ALPPS），其1周后幾乎達到100%的二期手術切除率。有RCT研究已經證實，ALPPS較PVE在快速誘導FLR增生的能力方面具有顯著優勢（證據等級2，推薦A）。與轉化治療中的腫瘤學轉化相比，在手術切除成功率、間隔時間方面，通過研究數據的對比，ALPPS具有顯著的優勢，但其最終的適用人群、遠期療效等還需更多后續的研究支持。當然，ALPPS也可與腫瘤學轉化序貫、聯合應用，進一步提高轉化成功率。ALPPS一般應限定于以下患者：年齡≤70歲、肝功能正常（Child-Pugh A級，ICG-R15<20%）、FLR不足（正常肝臟者，FLR/SLV<30%；伴有慢性肝病和肝損傷者，FLR/SLV<40%）、一般狀態良好、手術耐受力良好、無嚴重肝硬化、無嚴重脂肪肝、無嚴重門靜脈高壓癥者。

腫瘤學轉化是肝癌轉化治療的另一重要途徑。局部治療手段包括TACE、HAIC、放療等局部治療手段為初始不可切除肝癌創造手術切除機會，并且能夠轉化為生存獲益（證據等級3，推薦B）。TACE或HAIC與系統抗腫瘤治療的聯合可進一步提高轉化率。對于腫瘤負荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時不能接受外科手術治療的肝癌，多項臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率（objective response rate，ORR），部分患者經HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉化治療的成功率（證據等級3，推薦B）。HAIC聯合TACE、放療、靶向藥物和（或）免疫治療可以進一步提高轉化的成功率。

臨床用藥評價公眾號：系統抗腫瘤治療在腫瘤學轉化中同樣具有重要作用。抗血管生成藥物聯合免疫治療、靶向藥物已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，是實現肝癌轉化手術的重要手段。TALENTOP研究顯示阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療后轉化成功患者，相比持續系統治療，接受肝切除術序貫阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗維持治療12個月，可帶來具有臨床意義的PFS提升并呈現OS獲益的趨勢（證據等級1，推薦A）。單從系統抗腫瘤治療方案選擇的角度，需要鑒別無法行根治切除的原因、重視病因學的處理、在MDT框架下嚴格隨訪腫瘤緩解的持續時間和緩解深度，嚴密監測系統抗腫瘤治療的毒性及對轉化治療手段的可能影響，積極探索轉化治療前后腫瘤免疫微環境的變化，積極開展高級別循證醫學證據的大型臨床研究，力爭使患者最大程度獲益。

（2）肝癌的新輔助治療

新輔助治療是指對于適合手術切除但具有術后中、高危復發轉移風險的肝癌，在術前先進行局部治療和（或）系統抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶、降低術后復發與轉移、延長生存期。術前評估的中、高危復發轉移因素包括：血管侵犯、單發腫瘤直徑>5cm、多發腫瘤、鄰近臟器受累、術前AFP水平較高等。隨著靶向藥物、ICIs等新藥的快速發展以及肝癌局部治療技術的不斷改進，新輔助治療在肝癌中的應用取得了初步進展。

近期CARES-009研究證實，對于適合手術切除但具有術后中、高危復發風險的肝癌患者，卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼在新輔助及術后輔助的序貫使用，能顯著提高患者的無事件生存期（42.1個月vs.19.4個月，HR=0.59，P=0.004），同時安全性可控（證據等級1，推薦A）。

新輔助治療也存在風險，應嚴格選擇適宜人群，同時根據新輔助治療的目標選擇適宜的治療方案。

（3）肝癌術后輔助治療

肝癌切除術后5年腫瘤復發轉移率高達50%~88%。術后4~8周實施的輔助治療是降低腫瘤復發轉移風險，改善患者生存的重要手段。相比于新輔助治療，術后輔助治療可以根據術后病理及分子分型更進一步精準選擇治療人群及個體化治療方案，且不會因此而延期手術。術后輔助治療的人群主要是適合中、晚期肝癌經新輔助/轉化后手術以及術后病理明確為中、高危復發者。雖然不同研究定義的術后中、高危復發轉移因素不同，但術后評估的中、高危復發轉移因素一般包括：腫瘤破裂、腫瘤直徑>5cm、多發腫瘤、MVI、大血管侵犯、淋巴結轉移、窄切緣、組織分化Edmondson-Steiner III~IV級等。新的分子水平標志物（如ctDNA、微小殘留病灶）可為患者術后復發轉移風險分層提供新的依據。精準篩選輔助治療的獲益人群仍是目前亟待解決的難題。

對于具有術后中、高危復發轉移風險的患者，目前尚無標準的輔助治療方案。雖有爭議，但多項隨機對照研究已證實術后輔助TACE治療可以有效減少復發轉移，延長生存（證據等級1，推薦A）。有研究發現，肝癌大體病理形態分型具有指導術后輔助TACE治療選擇的價值，其中浸潤型患者需優先考慮術后輔助TACE，可顯著延長生存期。采用5-氟尿嘧啶（5-FU）/奧沙利鉑/亞葉酸鈣（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并MVI的肝癌患者復發轉移率（證據等級2，推薦B）。對于手術切除、RFA或無水乙醇注射治療（PEI）的肝癌患者，活化的殺傷細胞治療亦可顯著延長無復發生存時間（recurrence free survival，RFS）和OS（證據等級2，推薦B）；免疫調節劑（如胸腺法新）也具有類似作用。另一項前瞻性多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究證明，中藥槐耳顆粒可以延長術后的RFS（證據等級1，推薦A）。另外，對于HBV感染的肝癌患者，核苷類似物抗病毒治療有助于降低根治性切除術后的復發轉移，應長期服用（證據等級1，推薦A）。對于病毒性肝炎相關肝癌患者，術后輔助使用聚乙二醇化干擾素，可以提高OS及RFS，并且不會帶來嚴重的不良反應（證據等級2，推薦B）。對于HCV感染的肝癌患者，直接抗病毒藥物（DAAs）以獲得持續的病毒學應答，目前沒有確鑿的數據表明直接抗病毒藥物治療與肝癌術后腫瘤復發轉移風險增加或降低、復發時間或術后生存時間的差異相關。此外，對于伴有門靜脈癌栓患者術后經門靜脈置管化療聯合TACE，也可以延長患者生存期（證據等級3，推薦B）。近年來，系統抗腫瘤治療在肝癌輔助治療中的研究也在不斷深入，多項在晚期肝癌中有效的治療方案正在積極探索在輔助治療中的價值。IMbrave050最新數據表明，與主動監測相比，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗方案的PFS優勢未隨時間持續（HR=0.90，95%CI=0.72~1.12），且OS時間無改善趨勢。

臨床用藥評價公眾號：目前，輔助治療的應用仍存在諸多爭議，包括適用人群的界定（適應證）、最佳治療方案的選擇以及治療持續時間的確定等。

要點論述：

（1）肝切除術是肝癌患者獲得長期生存的重要手段。（2）在術前應對患者的全身情況、肝臟儲備功能及肝臟腫瘤情況（分期及位置）進行全面評估。（3）肝臟儲備功能良好的CNLC Ia~IIa期肝癌的首選治療是手術切除。CNLC IIb、IIIa期肝癌，經MDT評估，部分患者仍有機會從手術切除中獲益。（4）腹腔鏡技術具有創傷小和術后恢復快等優點，優先選擇腫瘤直徑≤5cm、病灶位于外周肝段（Couinaud II~VI段）的肝癌實施。（5）肝癌術后1~2個月患者需復診1次，之后每隔3個月密切監測影像學及AFP、PIVKA-II和7個microRNA組合等腫瘤學標志物的改變，2年之后可適當延長至3~6個月，持續時間建議終身隨訪。

（6）轉化治療指不適合手術切除的肝癌，經過干預后獲得根治性手術切除的機會，干預手段包括有功能的FLR轉化、腫瘤學轉化等。

（7）新輔助治療是指對于適合手術切除但具有術后中、高危復發轉移風險的肝癌，在術前先進行局部治療或系統抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶，降低術后復發率、延長生存期；但新輔助治療也存在風險，應嚴格選擇適宜人群，同時根據新輔助治療的目標選擇適宜的治療方案。

（8）對于中、晚期肝癌經新輔助/轉化后手術以及術后病理明確為中、高危復發的肝癌，目前尚無標準的輔助治療方案，術后可以嘗試采取抗病毒、TACE、HAIC等輔助治療以降低術后復發轉移率，延長生存。

3.肝臟移植

（1）肝癌肝移植適應證

肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及消融治療的早期肝癌（證據等級2，推薦A）。合適的肝癌肝移植適應證是提高肝癌肝移植療效、確保寶貴的供肝資源得到公平合理應用、平衡有（或）無腫瘤患者預后差異的關鍵（證據等級3，推薦B）。

關于肝癌肝移植適應證，國際上主要采用米蘭（Milan）標準、美國加州大學舊金山分校（UCSF）標準、美國器官共享聯合網絡（UNOS）標準等。國內尚無統一標準，已有多家單位和學者陸續提出了不同的標準，包括上海復旦標準、杭州標準、華西標準和三亞共識等。上述國內標準在未明顯降低術后OS率的前提下，均不同程度地擴大了肝癌肝移植的適用范圍，使更多的肝癌患者因肝移植手術而受益，但是需要多中心協作研究以支持和證明，從而獲得高級別的循證醫學證據。經專家組充分討論，現階段本指南推薦采用UCSF標準，即單個腫瘤直徑≤6.5cm；腫瘤數目≤3個，其中最大腫瘤直徑≤4.5cm，且腫瘤直徑總和≤8.0cm；無大血管侵犯。結合AFP、AFP-L3和PIVKA-II等肝癌生物標志物，有助于進一步指導肝癌肝移植受者的危險分層及篩選。中國人體器官分配與共享基本原則和核心政策對肝癌肝移植有特別說明，規定肝癌受體可以申請早期肝癌特例評分，申請成功者可以獲得MELD評分22分（≥12歲肝臟移植等待者），每3個月進行肝癌特例評分續期。

符合肝癌肝移植適應證肝癌患者在等待供肝期間可以接受橋接治療控制腫瘤進展，以防止患者失去肝移植機會，是否降低肝移植術后復發轉移概率目前證據有限（證據等級2，推薦C）。橋接治療的方式目前主要是局部治療，包括TACE、選擇性內放射治療（SIRT）、消融治療、立體定向放射治療（SBRT）等。

部分腫瘤負荷超出肝移植適應證標準的肝癌患者可以通過降期治療將腫瘤負荷縮小而符合適應證范圍。降期治療成功后的肝癌患者，肝移植術后療效預后優于非肝移植患者（證據等級2，推薦B）。最近的多中心前瞻性研究進一步證實肝癌肝移植術前腫瘤降期的可行性以及降期后對生存的益處。降期治療這個過程也可以作為一種選擇工具來識別具有有利的腫瘤生物學特性的肝移植受者。降期治療引起肝功能失代償的風險必須重視。

ICIs在肝癌肝移植受者術前降期和（或）橋接治療中的應用，是否會增加術后排斥和移植物損失的風險，有待進一步觀察。

臨床用藥評價公眾號：鑒于目前肝源日益短缺，采用擴大標準供體范圍（通常可包括年齡較大、肝臟脂肪變性以及/或攜帶可傳播感染的供體）、活體供肝肝移植（包括廢棄供肝肝移植）、劈離式肝移植以及機器灌注技術，可能會擴大供肝來源。

（2）肝癌肝移植術后復發轉移的預防和治療

腫瘤復發轉移是肝癌肝移植術后面臨的主要問題。其危險因素包括腫瘤分期、腫瘤血管侵犯、術前血清AFP水平以及免疫抑制劑用藥方案等。RETREAT（Risk Estimation of Tumor Recurrence After Transplant）評分及其改進模型有助于肝移植后復發風險預測。術后早期撤除或無激素方案、減少肝移植后早期鈣調磷酸酶抑制劑的用量可以降低腫瘤復發轉移率（證據等級3，推薦C）。對于術前AFP升高或根據諸如RETREAT等風險評分處于肝移植術后高復發風險的患者，基于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的免疫抑制治療可能有益（證據等級2，推薦C）。

肝癌肝移植術后最常見的復發轉移部位是肺（約40%）及肝臟（33%）。肝癌肝移植術后一旦腫瘤復發轉移（75%的病例發生在肝移植術后2年內），病情進展迅速，復發轉移后患者的中位生存時間大約為1年。在MDT的基礎上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術切除、TACE、消融治療、放射治療、系統抗腫瘤治療等綜合治療手段，可能延長患者生存時間（證據等級3，推薦B）。移植術后的密切監測、接受潛在的根治性治療與改善復發轉移后生存有關。ICIs用于肝癌肝移植的輔助治療或術后復發的治療仍需慎重（證據等級3，推薦C），必須在抑制同種異體移植物排斥反應和重新激活腫瘤免疫反應之間取得平衡。

要點論述：

（1）肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及消融治療的早期肝癌。（2）推薦UCSF標準作為中國肝癌肝移植適應證標準。（3）局部治療在肝癌肝移植的降期治療或橋接治療中具有重要作用。（4）肝癌肝移植術后一旦腫瘤復發轉移，病情進展迅速，在MDT基礎上的綜合治療，可以延長患者生存時間。

（二）消融治療

目前消融治療已經被認為是手術切除之外治療小肝癌的根治性治療方式，消融治療具有對肝功能影響少、創傷小、療效確切的特點，在一些早期肝癌患者中可以獲得與手術切除相類似的療效。

肝癌消融治療是借助醫學影像技術的引導，對腫瘤病灶靶向定位，局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括RFA、MWA、冷凍消融（CRA）、高強度超聲聚焦消融（HIFU）、激光消融（LA）、不可逆電穿孔（IRE）、PEI等。消融治療常用的引導方式包括超聲、CT和MRI，其中最常用的是超聲引導，具有方便、實時、高效的特點。CT、MRI可以用于觀察和引導常規超聲無法探及的病灶以及消融方案規劃。

消融的路徑有經皮、腹腔鏡或開腹三種方式。大多數的小肝癌可以經皮穿刺消融，具有經濟、方便、微創等優點。影像學引導困難的肝癌或經皮消融高危部位的肝癌（如貼近心臟、膈肌、胃腸道、膽囊等），可以考慮采用經腹腔鏡消融、開腹消融或水隔離技術輔助經皮消融的方法，并可使用多模影像融合導航技術引導穿刺。

臨床用藥評價公眾號：消融治療主要適用于CNLC Ia期及部分Ib期肝癌（即單個腫瘤、直徑≤5cm；或2~3個腫瘤、最大直徑≤3cm）；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移，肝功能Child-Pugh A/B級者，可以獲得根治性的治療效果（證據等級1，推薦A）。對于不適合單純手術切除的直徑3~7cm的單發腫瘤或多發腫瘤，可以采用消融聯合手術切除或TACE治療（證據等級2，推薦B）。

1.目前常用消融治療手段

（1）RFA：RFA是肝癌微創治療常用消融方式，其優點是操作方便、住院時間短、療效確切、消融范圍可控性好，特別適用于高齡、合并其他疾病、嚴重肝硬化、腫瘤位于肝臟深部或中央型肝癌的患者。對于早期肝癌，RFA的OS類似或略低于手術切除，但并發癥發生率低、住院時間較短（證據等級1，推薦A）。對于單個直徑≤2cm肝癌，有證據顯示RFA的療效與手術切除類似，特別是位于中央型的肝癌（證據等級2，推薦A）。RFA治療的技術要求是腫瘤整體滅活和具有足夠的消融安全邊界，并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對腫瘤浸潤范圍的準確評估和衛星灶的識別。因此，強調精準消融，治療前運用多模態影像學檢查和治療前后影像學配準評估。超聲造影技術有助于確認腫瘤的實際大小和形態、界定腫瘤浸潤范圍、檢出微小肝癌和衛星灶，尤其在體內如有金屬物或起搏器植入時評估病灶，或超聲引導消融過程中為制定消融方案、完全滅活腫瘤提供可靠的參考依據。

（2）MWA：近年來MWA應用比較廣泛，在局部療效、并發癥發生率以及遠期生存方面與RFA相比都無顯著差異（證據等級1，推薦A）。其特點是消融效率高、所需消融時間短、能降低RFA所存在的“熱沉效應”，尤其對于鄰近血管的腫瘤、富血供腫瘤和較大腫瘤具有更徹底的消融毀損效果。利用溫度監控系統有助于調控功率、時間等參數，確定有效熱場范圍，保護熱場周邊組織避免熱損傷，提高MWA消融安全性。至于MWA和RFA這兩種消融方式的選擇，可以根據腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式。

（3）CRA：CRA治療途徑與RFA和MWA相同，可經皮、經腹腔鏡或開腹直視下完成，但需注意患者凝血功能。CRA治療≤2cm肝癌效果與MWA、RFA治療手段相似（證據等級2，推薦B）。

（4）IRE：為非熱消融，具有不產生熱損傷、不受熱沉效應影響等優勢。對鄰近重要組織如膽管、腸管等損傷小，特別適用于治療鄰近血管、膽管、膈肌、胃腸道或肝門等危險部位的腫瘤（證據等級2，推薦B）。但IRE對于麻醉要求較高，常需靜脈麻醉結合肌松劑；且IRE的多針平行操作技術要求較高。

（5）PEI：PEI對直徑≤2cm的肝癌消融效果確切，遠期療效與RFA類似，但>2cm腫瘤局部復發率高于RFA（證據等級2，推薦B）。PEI的優點是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點穿刺以實現藥物在瘤內彌散作用，因而目前多用于熱消融技術的輔助治療。

2.基本技術要求

操作醫師必須經過嚴格培訓和積累足夠的實踐經驗，掌握各種消融技術手段的優缺點與治療選擇適應證、禁忌證。治療前應該全面充分地評估患者的全身狀況、肝功能狀態、凝血功能及腫瘤的大小、位置、數目以及與鄰近器官的關系，制定合理的穿刺路徑、消融計劃及術后維護，在確保安全的前提下，達到有效的消融安全范圍。

根據腫瘤的大小、位置，強調選擇適合的影像引導設備（超聲或MRI/CT等）和消融方法（RFA、MWA、CRA或PEI等），單一影像顯示欠清的可采用多模態融合影像引導。

鄰近肝門部或靠近一、二級膽管的肝癌需要謹慎應用消融治療，避免發生損傷膽管等并發癥。采用PEI的方法較為安全，或消融聯合PEI。如果采用熱消融方法，腫瘤與一、二級肝管之間要有足夠的安全距離（至少超過5mm），或者采用水隔離等輔助技術保護肝管，并采用安全的消融參數（低功率、短時間、間斷輻射）。對于有條件的消融設備推薦使用溫度監測方法。

消融范圍應力求覆蓋包括至少5mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對于邊界不清晰、形狀不規則的癌灶，在鄰近肝組織及結構條件許可的情況下，建議適當擴大消融范圍。

3.對于直徑3~5cm的肝癌治療選擇

多項前瞻性隨機對照臨床試驗和系統回顧性分析顯示，直徑3~5cm的腫瘤宜首選手術切除（證據等級1，推薦A）。在臨床實踐中，應該根據患者的一般狀況和肝功能，腫瘤的大小、數目、位置決定，并結合從事消融治療醫師的技術和經驗，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認為，如果患者能夠耐受肝切除術，尤其是肝癌位置表淺、位于肝臟邊緣或不適合消融的高危部位肝癌，均應首選手術切除。對于直徑3~5cm的單發肝癌，我國最新多中心回顧性研究數據顯示，MWA可取得和腹腔鏡肝切除術相近的OS且更微創，而無病生存期（disease-free survival，DFS）稍遜于切除，尤其是對于65歲以上老年患者，MWA和腹腔鏡肝切除術的DFS無顯著差異，但OS更高。對于2~3個癌灶位于不同區域，或者位居肝臟深部或中央型的肝癌，可以選擇消融治療或者手術切除聯合消融治療。

4.肝癌消融治療后的評估和隨訪

局部療效評估通常建議在消融后約1個月進行，通過復查動態增強MRI/CT掃描或超聲造影評價消融效果，同時結合血清學腫瘤標志物的動態變化進行綜合判斷。影像學評估中，若消融病灶在動脈期未見強化且未增強范圍大于原病灶，提示腫瘤可能已完全壞死，可判定為完全消融；若消融病灶內或邊緣在動脈期出現局部結節樣強化，則提示存在腫瘤殘留，屬于不完全消融。對于治療后存在腫瘤殘留的患者，可考慮再次行消融治療；若經2次消融后仍有腫瘤殘留，則建議聯合其他治療方式。達到完全消融后，應進行規律隨訪，通常每3個月復查血清學腫瘤標志物、超聲檢查及動態增強MRI/CT掃描，以便及時發現局部進展病灶或肝內新發病灶，充分發揮消融治療微創、安全、可重復施行的優勢，從而有效控制腫瘤進展。

5.人工智能在消融中的應用

人工智能及虛擬導航技術在超聲引導下危險部位肝癌消融中可有助于優化消融過程及療效，提高一次消融完全率，減少嚴重并發癥的發生，具有較高臨床應用價值。基于人工智能的個性化治療方案將有助于選擇最佳的消融治療策略，同時降低復發率。利用深度學習和圖像識別技術，可進一步提高術前影像學檢查的診斷精確性，幫助醫師更精準地評估腫瘤位置、大小及邊界。

要點論述：

（1）消融治療適用于CNLC Ia期及部分Ib期肝癌（即單個腫瘤、直徑≤5cm；或2~3個腫瘤、最大直徑≤3cm），可以獲得根治性的治療效果。對于不適合單純手術切除的直徑3~7cm的單發腫瘤或多發腫瘤，可以消融治療聯合TACE或手術切除。

（2）對于直徑≤3cm的肝癌，消融治療的OS類似或稍低于手術切除，但并發癥發生率、住院時間低于手術切除。對于單個直徑≤2cm肝癌，消融治療的療效類似于手術切除，特別是中央型肝癌。

（3）RFA與MWA在早期肝癌并發癥發生率以及遠期生存方面，兩者無顯著差異，但較大腫瘤和富血供腫瘤，MWA局部完全消融療效更佳，可以根據腫瘤的大小、位置來選擇。

（4）CRA治療可借助超聲、CT等引導，對于≤2cm肝癌消融效果與微波、射頻相似。

（5）PEI對直徑≤2cm的肝癌遠期療效與RFA類似。PEI的優點是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點穿刺以實現藥物在瘤內彌散作用。

（6）消融治療后定期復查動態增強MRI/CT掃描、超聲造影和血清學腫瘤標志物，以評價消融效果。

（三）經動脈介入治療

經動脈介入治療可根據動脈插管化療及栓塞方式的不同進行分類，主要包括TACE、動脈灌注化療、SIRT以及TAE等治療形式。TACE是指將含化療藥物的碘化油乳劑或載藥微球注入腫瘤供血動脈，并輔以顆粒型栓塞劑（如明膠海綿顆粒、空白微球或聚乙烯醇顆粒等）對腫瘤供血動脈分支進行栓塞，從而達到局部抗腫瘤作用。動脈灌注化療是指經腫瘤供血動脈持續或間斷灌注化療藥物的治療方式，其中包括HAIC。

臨床用藥評價公眾號：常用化療藥物為蒽環類、鉑類及5-FU類等，具體藥物組合與劑量需根據患者腫瘤負荷、體表面積、肝腎功能狀態、血細胞水平、體能狀態、既往用藥史及合并疾病等因素綜合評估，并結合化療藥物的藥代動力學特征合理設計灌注藥物的濃度與時間。SIRT亦稱經動脈放射性栓塞（TARE），是指經腫瘤供血動脈注射攜帶放射性核素的微球或其他放射性物質，以實現局部放射治療的方式。TAE則是單純采用顆粒型栓塞劑對腫瘤供血動脈分支進行栓塞而不聯合化療藥物。在上述多種經動脈介入治療方式中，TACE是目前肝癌臨床應用最為廣泛的方法。

1.TACE

（1）TACE的基本原則

① 要求在DSA機下進行； ② 必須嚴格掌握適應證和禁忌證； ③ 必須強調超選擇插管至腫瘤的供血動脈分支再進行治療； ④ 必須強調保護患者的肝功能； ⑤ 必須強調治療的規范化和個體化； ⑥ 經過3~4次TACE治療后，治療的靶病灶仍處于疾病進展，應考慮更換TACE方案或聯合其他治療方法，如消融治療、系統抗腫瘤治療、放射治療或外科手術等。

（2）TACE的適應證

① CNLCⅡb、Ⅲa期肝癌為首選治療推薦； ② 預計通過TACE治療能控制肝內腫瘤生長而獲益的CNLCⅢb期肝癌； ③ 可手術或消融治療，但由于其他原因（如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不愿接受手術、消融或肝移植治療的CNLCⅠa~Ⅱa期肝癌的替代治療； ④ 巨塊型肝癌不能手術切除，腫瘤占全肝臟體積的比例<70%； ⑤ 門靜脈主干未完全阻塞或雖完全阻塞但存在豐富代償性側支血管或通過放置門靜脈支架后復通門靜脈血流的肝癌；⑥腫瘤破裂出血或肝動脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓癥的肝癌；⑦存在外科術后復發的中、高危因素[腫瘤直徑>5cm、多發、合并血管或膽管癌栓、姑息性手術、術后AFP和（或）PIVKA-II等腫瘤標志物未降至正常范圍等]的肝癌術后輔助治療；⑧初始不可切除，但計劃經轉化或降期后為手術切除、肝移植、消融創造機會的肝癌；⑨預計肝移植等待期超過6個月，可采用TACE橋接治療的肝癌。

（3）TACE的禁忌證

① 肝功能嚴重障礙（Child-Pugh C級），包括嚴重黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征等； ② 無法糾正的凝血功能障礙； ③ 門靜脈主干完全閉塞，門靜脈側支代償不足且不能通過門靜脈成形術有效復通門靜脈向肝血流； ④ 腫瘤彌漫或遠處廣泛轉移，估計生存期<3個月； ⑤ ECOG PS評分>2分、惡液質或多器官功能衰竭； ⑥ 腎功能障礙：血肌酐>176.8μmol/L或者血肌酐清除率<30mL/min，且不可糾正； ⑦ 嚴重碘對比劑過敏。

（4）TACE操作程序要點和分類

① 動脈造影：全面、規范的動脈造影是TACE成功的基礎。通常采用Seldinger方法，經皮穿刺股動脈（或橈動脈）等途徑插管，將導管置于腹腔動脈或肝總動脈行DSA檢查。造影圖像采集應包括動脈期、實質期及靜脈期，明確腫瘤部位、大小、數目及供血動脈情況。若發現肝臟區域血管稀少缺乏或腫瘤染色不完全，應做腸系膜上動脈、胃左動脈、膈下動脈、腎動脈、胸廓內動脈、肋間動脈、腰動脈等動脈造影，以發現異位起源的肝動脈及肝外動脈側支血管。推薦使用DSA聯合CBCT/Angio-CT等功能以提高腫瘤病灶顯示率和供血動脈分支判斷的準確性（證據等級2，推薦A）。對于嚴重肝硬化、門靜脈主干及一級分支癌栓者，推薦經腸系膜上動脈或脾動脈行間接門靜脈造影，了解門靜脈血流情況。

②根據栓塞劑的不同，TACE分為常規TACE（cTACE）和藥物洗脫微球TACE（DEB-TACE）。cTACE是指采用以碘化油化療藥物乳劑為主，輔以明膠海綿顆粒、空白微球或聚乙烯醇顆粒等的栓塞治療。碘化油與化療藥物需充分混合成乳劑，推薦單次用量一般不超過20mL。在碘化油化療藥物乳劑栓塞的基礎上追加使用顆粒型栓塞劑，提高腫瘤壞死率和栓塞療效。對局限于肝段/亞段的病灶超選擇性栓塞時，以腫瘤區碘化油沉積濃密、瘤周出現門靜脈小分支顯影為栓塞終點；在進行肝葉水平栓塞時，在栓塞腫瘤細小供血動脈的同時保留肝段/葉動脈通暢。DEB-TACE是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球為主的栓塞治療，又稱載藥微球TACE。載藥微球通常加載蒽環類化療藥物，在栓塞肝癌供血動脈使腫瘤缺血壞死的同時作為化療藥物的載體，使化療藥物持續穩定釋放，達到腫瘤局部較高血藥濃度。根據腫瘤大小、血供情況和治療目的選擇不同粒徑的微球，一般推薦使用小粒徑微球（<100μm、100~300μm），血供特別豐富者可追加300~500μm粒徑微球。載藥微球推注速度推薦1.0mL/min，需注意微球栓塞后再分布，盡可能充分栓塞遠端腫瘤滋養動脈，同時注意保留腫瘤近端供血分支，減少微球反流對正常肝組織損害。

③精細TACE治療：為減少腫瘤的異質性導致TACE療效的差異，提倡精細TACE治療。精細TACE包括的關鍵步驟：標準化血管造影；超選擇性插管至腫瘤供血動脈分支；選擇合適栓塞劑；合理確定栓塞終點；TACE后即刻評估療效；規范的動脈造影；微導管超選擇插管至腫瘤的供血動脈分支進行栓塞；術中采用CBCT技術為輔助的靶血管精確插管及監測栓塞后療效；栓塞材料的合理聯合應用，包括碘化油、明膠海綿顆粒、空白微球、藥物洗脫微球等；根據患者腫瘤狀況、體能狀態、肝功能狀態和治療目的采用不同的栓塞終點。治療前確定個體化的TACE治療目標至關重要。對于局限于肝段或直徑<5cm的肝癌，應使腫瘤完全去血管化和（或）周邊門靜脈小分支顯影，達到肝動脈和門靜脈雙重栓塞效果；對于巨塊型肝癌需結合患者的肝功能、體能狀態、門靜脈通暢等情況，盡量使腫瘤去血管化；對于腫瘤累及全肝且腫瘤負荷較高的患者，可采用分次TACE治療，先處理負荷較高肝葉的腫瘤，待2~4周患者肝功能恢復后再處理剩余腫瘤，以減少患者肝功能損傷，提高TACE治療的安全性。

精細TACE分為優質精細TACE和常規精細TACE兩類。優質精細TACE的治療目標：期望一次治療肝內所有病灶，達到影像學完全緩解（complete response，CR）或接近CR，同時盡量減少對正常肝組織的損害。關鍵步驟：①適用于肝內腫瘤負荷中等的肝癌（CNLC Ib、IIb期）以及無法或不愿接受根治性治療的早期肝癌（CNLC Ia期）。②根據術前影像學檢查進行標準化血管造影，評估肝癌的肝內和肝外側支供血動脈。建議使用CBCT/Angio-CT等輔助術中腫瘤診斷定位及其供血動脈的確認和導航，并輔助判斷栓塞終點和腫瘤活性。③使用微導管進行超選擇性插管所有腫瘤供血動脈的化療栓塞操作。④術后即刻評估效果，實現所有病灶去活性。

常規精細TACE的治療目標：通過1次或多次TACE治療使肝內經治病灶達到部分緩解（partial response，PR）或疾病穩定（stable disease，SD）。根據患者肝功能、機體狀態和門靜脈通暢情況，決定是否達到腫瘤完全去血管化。對于廣泛肝內病灶，進行分次TACE，隨訪過程中發現殘余活性病灶時可進行重復TACE。關鍵步驟：①適用于肝內腫瘤負荷較高的中期肝癌（CNLC IIb期）或伴血管侵犯的晚期肝癌（CNLC III期）。②使用微導管進行超選擇性插管和栓塞。③術后即刻評估效果，盡量實現大部分病灶去活性，推薦使用CBCT/Angio-CT等輔助血管路徑導航、栓塞終點判斷和腫瘤活性診斷。

（5）TACE術后常見不良反應和并發癥

TACE治療的最常見不良反應是栓塞后綜合征，主要表現為發熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發熱、疼痛的發生原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關。此外，還有一過性肝功能異常、腎功能損害以及骨髓抑制等其他不良反應。一般可持續5~7d，經對癥治療后大多數患者能完全恢復。

并發癥：急性肝、腎功能損害；消化道出血；膽囊炎和膽囊穿孔；肝膿腫和膽汁瘤形成；栓塞劑異位栓塞（包括肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等）。

（6）TACE的療效評價

最常采用mRECIST單獨或聯合RECIST 1.1標準評價TACE療效，分為短期療效評價和長期療效評價。短期療效評價指標為ORR、PFS等，長期療效評價指標為OS。基于mRECIST標準評估的ORR與OS有一定相關性，早期獲得腫瘤客觀緩解，特別是CR患者，預后較好（證據等級2，推薦B）。

（7）影響TACE療效的主要因素

腫瘤分期、腫瘤負荷、腫瘤包膜完整性、腫瘤血供情況、腫瘤的病理分型、血清AFP水平、肝硬化程度、肝功能狀態、伴慢性HBV感染者的血清HBeAg狀態及HBV DNA水平、ECOG PS評分以及是否聯合其他治療。

（8）隨訪及TACE間隔期間治療

一般建議第1次TACE治療后4~6周時復查動態增強CT和（或）動態增強MRI掃描、腫瘤相關標志物、肝功能和血常規檢查等；再次TACE治療及后續是否需要TACE治療及頻次應結合隨訪結果并遵循按需原則，主要包括患者治療反應、肝功能和體能狀況變化、影像學療效評估及腫瘤標志物變化等，以決定是否需要再次TACE治療。隨訪間隔1~3個月或更長時間，依據動態增強CT和（或）動態增強MRI掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需再次TACE治療。對于大肝癌/巨塊型肝癌常要3~4次或以上的TACE治療，目前主張TACE聯合其他治療方法，目的是控制腫瘤、提高患者生活質量和延長生存。

（9）TACE聯合其他治療

TACE聯合其他治療需重視TACE聯合其他局部治療和（或）系統抗腫瘤治療，以進一步提高TACE療效。①在TACE基礎上采用門靜脈內支架置入術聯合碘-125粒子條或碘-125粒子門靜脈支架置入術，有助于恢復門靜脈向肝血流、降低門靜脈壓力、處理門靜脈主干癌栓（證據等級2，推薦B）。直接穿刺植入碘-125粒子（或粒子條）可治療門靜脈一級分支癌栓（證據等級2，推薦B）。②TACE聯合消融治療：為了提高TACE療效，主張在TACE治療基礎上酌情聯合消融治療。對不能手術切除的CNLC Ib、IIa期直徑3~7cm的單發或多發腫瘤，效果優于單純消融治療（證據等級2，推薦B）。目前臨床有兩種TACE聯合熱消融治療方式：序貫治療，TACE治療后1~4周內加用消融治療；同步治療，TACE治療同時行消融治療。③TACE聯合外放射治療：TACE聯合外放射治療可提高腫瘤局部緩解率。推薦用于局限性大肝癌、伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓或肝外轉移的CNLCⅢ期肝癌（證據等級2，推薦B）。④TACE聯合外科治療：TACE可在外科治療前作為橋接、降期或轉化治療手段，通過降低腫瘤負荷，將部分超出肝移植標準的患者轉化至符合肝移植條件，從而提高肝移植率并降低術后復發和轉移風險。轉化成功后的肝移植患者，其總體生存與標準內患者相近（證據等級2，推薦B）。此外，TACE亦可為初始不可切除肝癌創造潛在的手術切除機會，并帶來長期生存獲益。TACE聯合HAIC、放療等局部治療手段，以及靶向治療或免疫治療，可進一步提高轉化成功率（證據等級3，推薦B）。對于存在術后復發中、高危因素的患者，如術前腫瘤破裂、腫瘤直徑>5.0cm、多病灶、MVI或脈管瘤栓、切緣陽性、組織分化差，或術后腫瘤標志物未降至正常水平者，推薦實施術后輔助性TACE治療，以便及時發現并處理殘留或復發病灶（證據等級1，推薦A）。SOURCE研究證實術后TACE聯合索拉非尼較單純索拉非尼可顯著降低合并門脈癌栓的肝癌切除患者的復發風險43%，降低死亡風險43%。⑤TACE聯合HAIC治療：對于伴有門靜脈主干癌栓的大肝癌（腫瘤直徑≥7.0cm）、存在明顯或廣泛動-靜脈瘺且不能良好栓塞、巨大腫瘤以及多次TACE治療產生抵抗的肝癌，采用TACE聯合HAIC治療能進一步提高療效（證據等級3，推薦B）。⑥TACE聯合系統抗腫瘤治療：對于中或高腫瘤負荷、TACE治療后腫瘤繼續進展的肝癌，應盡早聯合分子靶向藥物治療。對于晚期肝癌，TACE聯合分子靶向藥物療效優于單一分子靶向藥物（證據等級2，推薦B）。采用TACE聯合靶向和免疫治療能延長中晚期肝癌患者生存期，療效優于單一TACE或靶向+免疫治療。TALENTACE研究結果顯示，對于不可切除肝癌，TACE聯合阿替利珠單抗+貝伐珠單抗患者的中位TACE-PFS和根據RECIST1.1標準評估的中位PFS均顯著優于單獨TACE治療的患者（分別降低疾病進展風險29%和36%）（證據等級1，推薦A）。LEAP-012研究結果顯示，對于不可切除的非轉移性肝癌，TACE聯合侖伐替尼和帕博利珠單抗治療患者的PFS顯著優于接受TACE加安慰劑治療的患者（降低疾病進展風險34%）（證據等級1，推薦A）。對于中國人群，聯合治療組患者也有明顯的臨床獲益，與TACE加安慰劑治療相比疾病進展風險降低47%，死亡風險降低42%。該聯合治療方案在我國已被批準用于不可切除的非轉移性肝癌的一線治療。但最新的隨訪數據表明，聯合治療方案與單獨使用TACE相比，OS未達到統計學差異。EMERALD-1研究結果顯示，TACE聯合度伐利尤單抗和貝伐珠單抗治療患者的中位PFS顯著優于接受TACE加安慰劑治療的患者（降低疾病進展風險23%）（證據等級1，推薦A）。CARES-005（CHANCE005）Ⅱ期研究結果顯示，TACE聯合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療患者的中位PFS和ORR均顯著優于單純TACE治療的患者（證據等級3，推薦B）。⑦TACE聯合抗病毒治療：對有HBV、HCV背景肝癌患者進行TACE治療同時應積極抗病毒治療（證據等級1，推薦A）。

要點論述：

（1）TACE是肝癌最常用的經血管內介入治療方法，主要適用于CNLC IIb~IIIa期和部分CNLC IIIb期肝癌。

（2）TACE必須遵循規范化和個體化的方案，提倡精細TACE治療，以減少腫瘤異質性導致的TACE療效差異。

（3）對肝癌伴門靜脈主干或一級分支癌栓可以在TACE基礎上聯合使用門靜脈內支架聯合碘-125粒子條或碘-125粒子門靜脈支架治療或直接穿刺植入碘-125粒子治療。

（4）臨床用藥評價公眾號：提倡TACE聯合消融治療、放射治療、外科手術、HAIC、分子靶向藥物、免疫治療和抗病毒治療等綜合治療，以進一步提高TACE療效。

2.HAIC

HAIC主要通過腫瘤供血動脈持續灌注化療藥物來治療肝癌，其原理是通過肝臟首過效應顯著提高腫瘤局部藥物濃度，同時降低全身副作用，是經動脈介入治療肝癌的常用方法之一。傳統的HAIC治療多用于日本韓國等地區，采取的是低劑量順鉑為基礎的方案。近年來，我國學者采用以奧沙利鉑、5-FU和亞葉酸鈣組成中國特色FOLFOX-HAIC方案顯著提高了高腫瘤負荷肝癌的臨床療效，尤其通過提升ORR、誘導深度腫瘤退縮及促進癌栓消退，為轉化性手術或消融治療創造機會。HAIC的基本原則與TACE的基本原則一致（參見“TACE的基本原則”）。由于5-FU的時間依賴性特征，FOLFOX-HAIC通常需要持續灌注23~46h。

（1）FOLFOX-HAIC的適應證

FOLFOX-HAIC適合于不能手術切除的大肝癌，符合下述所有條件者，考慮為HAIC的適應證： ① 肝內高腫瘤負荷，如腫瘤直徑>7cm，或影像學提示主要脈管侵犯或癌栓形成（包括部分門靜脈主干完全阻塞，以及伴肝動脈-肝靜脈瘺或門靜脈高壓的肝癌患者，仍可能從HAIC中獲益）。 ② 肝功能處于代償期，肝功能Child-Pugh評分≤8分。 ③ 前期未使用過含奧沙利鉑的系統性治療方案。

（2）FOLFOX-HAIC的禁忌證

① 肝內腫瘤血供貧乏，或因血管變異、閉塞等原因導致微導管無法進入； ② 肝功能明顯異常[丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）或天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）>300U/L，總膽紅素>50μmol/L，白蛋白<28g/L，中-大量腹水（非絕對禁忌，可經藥物處理好轉后進行）]；③外周血白細胞和血小板顯著減少，中性粒細胞<1.5×109/L，血小板<50×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，排除化療性骨髓抑制，可用藥物處理或脾栓塞改善后進行）；④無法糾正的凝血功能障礙、嚴重感染或合并活動性肝炎且不能有效控制者；⑤ECOG PS評分>2分、惡液質或多器官功能衰竭者；⑥嚴重碘對比劑過敏者。

（3）HAIC操作要點

與TACE類似，HAIC同樣強調靶向腫瘤、保護正常組織，同樣要求精細操作及超選擇插管，具體如下： ① 規范動脈造影，全面評價肝癌血供情況：操作與TACE一致（參見“TACE操作程序要點和分類”），明確腫瘤血供最豐富的供血動脈及其余分支動脈； ② 非靶區動脈的處理：必要時需彈簧圈栓塞胃十二指腸動脈、胃右動脈，肝左-胃交通支等非靶區血管等，避免化療藥灌注到正常組織； ③ 腫瘤有多供血來源的處理：必要時可栓塞較小的腫瘤供血動脈，微導管超選擇插管至腫瘤的血供最豐富的動脈置管進行藥物灌注。

（4）FOLFOX-HAIC術后特異性不良反應

HAIC治療常見的不良反應包括胃腸道反應、肝功能異常、骨髓抑制等，與TACE術后類似。此外HAIC治療后可能出現化療藥物刺激血管引起的腹痛、一過性白蛋白下降等較為特異性的不良反應，經積極對癥治療后大多數患者能完全恢復。 ① 奧沙利鉑相關腹痛：約30%~40%患者在奧沙利鉑灌注期間出現急性上腹部疼痛，多見于腫瘤血供不豐富或血管細小，奧沙利鉑刺激血管導致的痙攣性疼痛。疼痛特點為突發性、絞痛性質，多始于奧沙利鉑灌注期間，通常可隨停止輸注奧沙利鉑而緩解，約10%~15%患者疼痛劇烈需藥物干預。可予山茗堿、曲馬多等止痛藥物，疼痛劇烈者可采取肝動脈注入利多卡因溶液，腹痛能迅速得到緩解。 ② 低白蛋白血癥：接受FOLFOX-HAIC治療的患者術后通常會出現較TACE術后更為明顯的低白蛋白血癥，治療期間應注意提醒患者加強營養，一般情況下5~7d后可自行恢復，部分患者血清白蛋白下降明顯（<30g/L）或白蛋白輕度下降（30~35g/L）伴有腹脹水腫者可積極補充人血白蛋白。③5-FU相關腦病：多表現為治療后嗜睡，其機制為5-FU代謝產物氟檸檬酸穿透血腦屏障，抑制三羧酸循環，多見于二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）缺乏的患者。其處理重在早期識別，FOLFOX-HAIC治療期間應注意觀察患者情緒及神志變化，必要時急查血氨、電解質和DPD等，一旦發現血氨升高立即停止5-FU灌注；靜脈注射門冬氨酸鳥氨酸、支鏈氨基酸、通便、乳果糖或白醋溶液灌腸等抗肝性腦病治療；同時增加靜脈補液（2000~3000mL），加速5-FU代謝。一旦確定患者為DPD缺乏，則需減少后續療程5-FU用量。④長期臥床導致的血栓/栓塞事件：關注血栓風險因素評估，對于存在中高血栓風險的患者應給予預防性抗凝治療。

（5）治療間隔與隨訪要求

FOLFOX-HAIC一般建議間隔3~4周進行，每次治療前及治療后1周左右復查血常規、肝腎功能及電解質等評價安全性，每2次HAIC后復查動態增強CT和（或）動態增強MRI掃描評價腫瘤療效。根據腫瘤療效，患者對上一次治療的反應、肝功能和體能狀況的變化等綜合判斷是否繼續，一般連續FOLFOX-HAIC不超過6次。若腫瘤活性范圍已明顯減少，僅殘留少許血供時應及時減少化療藥物劑量，或更換為精準TACE治療，以減少化療藥物長時間灌注對大范圍正常肝組織的損傷。停止HAIC后的隨訪間隔為2~3個月，依據動態增強CT和（或）動態增強MRI掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，必要時補充其他方式的治療或重啟HAIC治療。

（6）FOLFOX-HAIC劑量調整

根據腫瘤大小和血供情況個體化劑量調整是減少和避免FOLFOX-HAIC相關不良反應的關鍵。腫瘤明顯縮小或血供明顯減少，或上1個療程治療出現3級以上不良事件的患者建議酌情減少化療藥物劑量。一般而言以初始劑量的2/3為下調1個劑量級，最多下調2個劑量級，如果仍無法耐受或再次出現明顯不良反應，則不再繼續。 ① 低劑量：適用于腫瘤直徑<7cm或血供不豐富的患者，奧沙利鉑65mg/m2、5-FU維持1200mg/m2； ② 高劑量：適用于腫瘤直徑≥7cm且血供豐富的患者，奧沙利鉑85mg/m2、5-FU首劑400mg/m2維持2400mg/m2（對于腫瘤特別巨大或血供極其豐富的腫瘤，首次可采取奧沙利鉑130mg/m2）。灌注時間：最初的FOLFOX-HAIC采用46h 5-FU持續動脈輸注方案。近年來基于改善耐受性的考慮，多個中心開始采用23h 5-FU動脈輸注方案（總劑量不變）。有研究指出與標準46h方案相比，23h方案的有效性和安全性無顯著差異。

（7）FOLFOX-HAIC治療暫停/終止標準

①3級不良事件：暫停灌注，積極對癥處理，下個周期調整劑量； ② 除可逆性骨髓抑制及肝功能異常以外的4級不良事件，終止HAIC治療； (3) 肝內病灶進展：停止HAIC，或聯合其他治療，如TACE及系統性藥物治療。

（8）FOLFOX-HAIC與其他治療聯合

① 轉化治療：對于CNLCⅡb、Ⅲa期的局部晚期肝癌，特別是巨塊型肝癌或合并門靜脈癌栓者，FOLFOX-HAIC單用或聯合靶向/免疫治療可提高生存率和轉化切除率（證據等級3，推薦B）。采用HAIC轉化治療的優選標準為：單發腫瘤，或多發腫瘤位于肝臟一側；無門靜脈主干或下腔靜脈癌栓，無肝外轉移；ECOG PS評分0~1分，肝功能Child-Pugh A級。末次HAIC后3~4周是理想的手術窗口期，若聯合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗），則需延長至少6周后。 ② 聯合靶向及免疫治療：FOLFOX-HAIC聯合索拉非尼較單用索拉非尼顯著提高生存率（尤其門靜脈癌栓患者）（證據等級2，推薦B）。采用HAIC+靶向+程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑的三聯方案在晚期肝癌中顯示出更優療效，ORR可達64%~77%（證據等級2，推薦B）。 ③ FOLFOX-HAIC與TACE聯合：適用于多發性肝癌，尤其當病灶存在多支血供或異常豐富血供，或病灶分散于左、右肝時，可采用TACE栓塞其中部分供血動脈，而HAIC則灌注主要供血動脈（證據等級3，推薦B）。 ④ 肝內病灶為主伴肝外寡轉移：單一FOLFOX-HAIC可作為一線選擇，有效控制肝內病灶的同時對轉移灶也有一定抑制作用，有研究表明對于晚期肝癌，FOLFOX-HAIC療效顯著優于索拉非尼（證據等級2，推薦B）。 ⑤ 新輔助治療：對于具有高復發風險特征的可切除肝癌，術前新輔助HAIC治療可降低術后復發和死亡風險，為患者爭取更長的無瘤生存期（證據等級2，推薦B）。 ⑥ 術后高風險復發患者：對于肝切除術存在MVI的患者，HAIC輔助治療可顯著降低術后復發風險（證據等級2，推薦B）。

要點論述：

（1）采用以奧沙利鉑、5-FU和亞葉酸鈣組成中國特色FOLFOX-HAIC方案顯著提高了高腫瘤負荷肝癌的臨床療效。

（2）臨床用藥評價公眾號：FOLFOX-HAIC適合于多次TACE治療產生抵抗、肝內高腫瘤負荷、肝癌合并主要脈管侵犯或癌栓形成的患者。

3.SIRT

SIRT是指采用經皮穿刺將導管插管至腫瘤供血動脈內，注射帶有放射性核素的物質，通過放射性核素釋放高能量射線（β射線）在腫瘤局部聚集，持續近距離照射毀損并殺滅腫瘤，從而達到控制腫瘤生長的治療方法，屬內放射范疇。最常用的放射性微球為釔-90（90Y）微球。根據載體不同，90Y微球主要分為玻璃微球（TheraSphere）、樹脂微球（SIR-Sphere）、可視化玻璃微球（Eye90 microspheres）和炭微球（TareSphere）。其中，TheraSphere于1999年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準用于不可手術切除肝癌的治療，SIR-Sphere分別于2002年和2025年獲得FDA批準用于“聯合氟脲苷動脈化療治療不可手術切除的結直腸癌肝轉移”和“不可手術切除肝癌”的治療。Eye90 microspheres于2022年獲FDA批準用于動靜脈畸形和高血管腫瘤的治療。在歐洲、亞洲部分國家和地區SIRT還被批準用于治療其他不適合手術切除的肝臟惡性腫瘤的治療。SIRT一般需要由介入放射科、肝臟外科、核醫學科、放射腫瘤科、腫瘤內科、影像科等組成的MDT共同完成。

（1）SIRT的臨床應用范圍

肝癌患者SIRT的臨床適用人群應滿足：肝功能Child-Pugh A或B級、ECOG PS評分0~2分。具體應用范圍包括：① 因合并癥不能或不愿接受根治性治療的CNLC Ia~IIa期肝癌；② 因FLR不足，無法行手術切除的CNLC Ib、IIa期肝癌；③ 肝癌肝移植前橋接治療；④ 初治或其他治療后復發及進展的多發性病灶、腫瘤負荷高、伴有門靜脈癌栓的CNLC IIb、IIIa期肝癌；⑤ 伴有肝外轉移的肝癌，可聯合系統治療進行姑息性治療。

（2）SIRT禁忌證

① 肝功能嚴重障礙（Child-Pugh C級）；② 嚴重凝血功能障礙；③ 合并嚴重感染且不能有效控制；④ 腫瘤彌漫或遠處廣泛轉移，預期生存期<3個月；⑤ ECOG PS評分>2分、惡液質或多器官功能衰竭；⑥ 腎功能障礙：血肌酐>176.8μmol/L或肌酐清除率<30mL/min，且不可糾正；⑦ 肺部單次吸收劑量>30Gy（合并肺基礎疾病時>20Gy），或累積吸收劑量>50Gy；⑧ 存在不能預處理的危險動脈或分流而導致90Y微球肝外異位分布風險；⑨ 治療區域的正常肝實質所受輻射劑量過大（肝臟正常時超過70Gy，肝硬化時超過50Gy）。

（3）SIRT操作程序及要點

SIRT操作具體按照精細TACE原則要求進行，并需包括以下流程：① 血管造影：一般在SIRT前的2周內完成，推薦在CBCT輔助引導下進行，明確腫瘤治療區域的動脈供血情況，尋找和識別造成非靶器官放射性損傷的高風險動脈分支。對于存在可能導致90Y異位分布的動脈，可采用預防性栓塞或通過超選擇血管插管以避開上述風險血管，或采用球囊微導管避免反流。對于腫瘤治療靶區存在的肝動脈-肝靜脈瘺，若能明確瘺口所在動脈且不影響較大治療區域的情況下，可考慮先對瘺口進行封堵。最后精準確定導管頭端位置及形態，有效判斷覆蓋區域腫瘤病灶特征，及90Y可能影響的正常肝組織。② 99mTc聚合白蛋白（99mTc-MAA）模擬：是SIRT的關鍵步驟，用于評估90Y微球的分布和安全性。在明確腫瘤供血動脈并將微導管頭端置于擬行SIRT的位置后，將2~5mCi（5~10mL）的99mTc-MAA注射至腫瘤治療區域。推薦在99mTc-MAA標記后2h內注射，注射后2h內進行SPECT/CT顯像，以降低99mTc-MAA脫標和清除造成的影響，并分析肝、肺及胃腸區域放射性分布。③90Y處方劑量計算：根據治療目的（根治性、橋接、降期/轉化或姑息性治療）、腫瘤特征、非靶器官（肺、正常肝組織、其他可能危及的器官等）劑量限值、患者一般狀況、肝功能狀況、是否聯合其他治療、肝-肺分流等因素來綜合計算。腫瘤接受劑量以及非瘤肝實質所受輻射劑量限定如下：對于SIR-Sphere：正常肝臟組織≤70Gy，伴有肝硬化時≤40~50Gy；肺部所受輻射劑量≤30Gy，并應盡量≤20Gy，累計吸收劑量≤50Gy。推薦在非靶區吸收劑量安全范圍內盡可能提高腫瘤的處方劑量，建議最低100~120Gy以上。對于TheraSphere，推薦腫瘤吸收劑量在205Gy以上。④ SIRT實施：注射90Y時需保持微導管頭端位置與注射99mTc-MAA時的位置一致。注意排出注射管路中的氣泡，檢查并確認注射管路的通暢性和密閉性。輸注完畢，將導管、劑量瓶、輸注管道和接觸敷料回收至核廢物專用罐。術后及時核醫學檢查評估靶區與危及器官劑量。

（4）SIRT常見不良反應和并發癥

SIRT常見不良反應包括一過性疲勞、惡心、厭食、腹痛及低熱，通常為自限性，支持治療即可。嚴重并發癥主要是90Y微球異位分布引起的組織或器官的放射性損傷，包括：放射性上消化道損傷、放射性肝炎、放射性膽囊炎/膽管損傷、放射性肺炎、放射性皮炎等。

（5）SIRT療效評價

SIRT最常用的療效評價指標是PFS、ORR、疾病進展時間和OS。影像評估手段推薦動態增強CT/動態增強MRI。SIRT術后12周建議進行PET/CT檢查。優先推薦mRECIST標準，其次是RECIST 1.1標準等。由于SIRT治療后引起瘤周水腫和出血等影像學改變可能被誤認為浸潤型腫瘤病灶，并誤認為腫瘤體積增大進展，因此mRECIST標準能更早地準確評價SIRT治療效果。

（6）SIRT隨訪及治療間隔

SIRT術后隨訪應包括患者一般情況、體能狀況、血常規、肝腎功能、腫瘤標志物、影像學檢查、不良反應等。推薦SIRT術后6~12周進行首次隨訪，隨后每2~3個月復查1次。SIRT術后3~6個月可因殘存活性病灶或病灶局部進展，可考慮再次行SIRT治療。

（7）SIRT聯合其他治療

SIRT單獨應用于肝癌的療效已經得到多項臨床研究的初步證實。對于孤立性，腫瘤直徑≤8cm、肝功能Child-Pugh A級、ECOG PS評分0~1分的不可切除肝癌，患者3年OS為86.6%，ORR為88.3%，62.2%的患者6個月內疾病無進展（證據等級3，推薦C）。對于直徑≤3.0cm、肝功能Child-Pugh評分≤7分、ECOG PS評分0分，無轉移或大血管侵犯的孤立性肝癌進行放射性肝段切除治療，CR率為83%，PR率為17%（證據等級3，推薦C）。另有研究表明，對TACE治療反應不佳者行SIRT治療是安全有效的（證據等級3，推薦C）。數項單臂、II期試驗探索了SIRT術后3周聯合納武利尤單抗、度伐利尤單抗和帕博利珠單抗治療中晚期肝癌，證實了該聯合治療的安全性和有效性（證據等級3，推薦C）。

臨床用藥評價公眾號：目前，SIRT聯合系統治療及SIRT行降期和轉化治療的多項臨床研究也在進行中。未來，SIRT治療應側重構建可預測SIRT放射敏感性和生存獲益的模型，實現真正意義上的個體化施治；探索SIRT與系統治療的協同機制；開發基于腫瘤異質性和個體特征的生物有效劑量模型；拓展不同臨床應用場景；優化SIRT治療的全程管理。

要點論述：

（1）SIRT操作具體按照精細TACE原則要求進行。

（2）SIRT一般需要由介入放射科、肝臟外科、核醫學科、放射腫瘤科、腫瘤內科、影像科等組成的MDT共同完成。

（四）放射治療

放射治療分為外放射治療和內放射治療。外放射治療是利用放療設備產生的射線（光子或粒子）從體外進入體內對腫瘤照射。內放射治療是利用放射性核素，經機體管道或通過針道植入腫瘤內。肝癌對放射敏感，中等劑量的放射治療，就可以獲得較好的腫瘤反應率。

1.外放射治療

（1）外放射治療適應證

① CNLC Ia、部分Ib期肝癌，如無手術切除或消融治療適應證或不愿接受有創治療，可以酌情考慮采用SBRT作為替代的治療手段（證據等級2，推薦B）。 ② CNLC IIa、IIb期肝癌，TACE聯合外放射治療，可改善局部控制率、延長生存時間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯合索拉非尼治療的療效好，可以適當采用（證據等級2，推薦B）。 ③ CNLC IIIa期肝癌，對于可切除的伴門靜脈癌栓肝癌，行術前新輔助放射治療或術后輔助放射治療，延長生存（證據等級2，推薦B）；對于不能手術切除者，可行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯合治療，尤其TACE前放射治療，可顯著延長患者生存（證據等級2，推薦B）。 ④ CNLC IIIb期肝癌，部分寡轉移灶者，可行SBRT，延長生存時間；淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺等轉移灶，放射治療可以減輕轉移灶相關疼痛、梗阻或出血等癥狀，延長生存時間（證據等級3，推薦A）。 ⑤ 放射治療可與手術聯合，能改善部分肝癌患者生存。放射治療可用于等待肝癌肝移植術前的橋接治療（證據等級2，推薦B）；部分中央型肝癌可行術前新輔助放療，其療效較好且患者耐受性佳；放射治療可聯合介入或免疫藥物治療，使部分無法手術切除的肝癌，在腫瘤縮小或降期后轉化為手術切除；肝癌術后病理示有MVI者、肝癌手術切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣者，術后輔助放射治療可以減少病灶局部復發或遠處轉移、延長患者無瘤生存期（證據等級2，推薦B）。 ⑥ 放射治療可與分子靶向類、免疫類藥物治療聯合：部分CNLCⅢ期或伴MVI等不良預后因素的患者，放射治療前、治療后使用索拉非尼、侖伐替尼等分子靶向藥可能延長生存，但同步使用這類藥物須謹慎；ICIs聯合SBRT治療肝癌，有研究結果提示可能起到相互協同增效的作用；SBRT可聯合侖伐替尼及PD-1抑制劑，較僅聯合侖伐替尼，可改善不可切除肝癌患者的生存；對于合并門靜脈癌栓的患者，放射治療聯合免疫及抗血管生成藥物的三聯療法可延長生存，且未增加額外毒性（證據等級3，推薦C）。

（2）外放射治療禁忌證

肝內病灶彌散分布或CNLC IV期肝癌，不建議行外放射治療，除外肝移植前的橋接治療。

（3）外放射治療實施原則與要點

肝癌外放射治療實施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放射治療技術。肝癌外放射治療實施要點為：① 放射治療計劃制定時，肝內病灶在增強CT中定義，建議參考MRI影像等多種影像資料；必要時利用正常肝組織的增生能力，可在放射治療時保留部分正常肝不受照射，以期該部分肝組織獲得增生。 ② 肝癌照射劑量，與患者生存時間及局部控制率密切相關，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量。肝癌照射劑量：SBRT一般推薦≥30~60 Gy/3~10分次（Fx）、放射治療生物等效劑量（BED）≥80 Gy（α/β比值取10Gy），病灶可獲得較好的放療效果；常規分割放射治療為50~70 Gy；新輔助放射治療門靜脈癌栓的劑量可以為3Gy×6Fx。具有圖像引導放射治療（IGRT）技術條件者，部分肝內病灶、癌栓或肝外淋巴結、肺、骨等轉移灶可行低分割放射治療者盡量采用低分割放療，以提高單次劑量、縮短放射治療時間、療效不受影響甚至可以提高；非SBRT的低分割外放射治療，可以利用模型計算BED，有HBV感染患者的肝細胞α/β比值取8Gy，腫瘤細胞α/β比值取10~15Gy，作為劑量換算參考。 ③ 正常組織耐受劑量需考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝（肝臟-腫瘤）體積、胃腸道瘀血和凝血功能狀況等。 ④ 肝癌放射治療技術：建議采用三維適形或調強放射治療、IGRT或SBRT等技術。IGRT優于非IGRT技術，螺旋斷層放射治療適合多發病灶的肝癌。呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放射治療過程中運動和形變的主要原因，目前可以采取多種技術以減少呼吸運動帶來的影響，如門控技術、實時追蹤技術、呼吸控制技術以及腹部加壓結合4D-CT確定內靶區技術等。 ⑤ 目前缺乏較高級別的臨床證據以支持肝癌患者質子放射治療的生存率優于光子放射治療。

（4）放療療效評估

臨床用藥評價公眾號：肝癌放療的療效可以參考mRECIST標準進行評價。CT/MR增強掃描常用來評價肝癌放療后療效。放療后早期（3周至3個月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評價多為SD；放療后期（約3~6個月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現為腫瘤明顯縮小，平均可縮小36%以上，腫瘤動脈期強化顯著降低或不強化。

（5）外放射治療主要并發癥

放射性肝病（RILD）是肝臟外放射治療的劑量限制性并發癥，分為典型性和非典型性兩種： ① 典型RILD：堿性磷酸酶（AKP）升高>2倍正常值上限、無黃疸性腹腔積液、肝腫大； ② 非典型RILD：AKP>2倍正常值上限、ALT>正常值上限或治療前水平5倍、肝功能Child-Pugh評分惡化≥2分，但是無肝腫大和腹腔積液。診斷RILD必須排除肝腫瘤進展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害。

臨床影像學所見局灶放射性肝損傷是對應于肝臟受到較高劑量照射的區域，如在此基礎上出現RILD相關臨床癥狀體征、實驗室指標異常，并需臨床干預治療，才可診斷RILD。早期，局灶放射性肝損傷CT表現多為邊界清楚肝內低密度區，MRI表現為T1WI低信號/T2WI高信號，TIWI增強動脈期強化下降。晚期，增強CT或MRI均表現為病變區局部萎縮、動脈及延遲期呈不均質強化，該強化退出緩慢，隨訪時需與局部復發或進展相鑒別。

2.質子束放射療法與內放射治療

質子束放射療法（proton beam radiotherapy, PBT）憑借“布拉格峰”劑量學優勢，理論上能更好地保護腫瘤照射野后方緊鄰的關鍵組織，可應用于治療緊鄰脊髓、肝門或胃腸道等特殊位置的肝癌。PBT對于術后復發或殘留肝癌病灶（腫瘤直徑<3cm，數目≤2個）的療效與RFA相似（證據等級2，推薦C）。PBT對呼吸運動敏感；肝功能嚴重不全、肝內病灶數目過多或呈彌漫性，以及肝外廣泛轉移等情況亦是PBT的相對禁忌證。

內放射治療是局部治療肝癌的一種方法，包括90Y-SIRT、碘-131單抗、放射性碘化油、碘-125粒子植入等；由于“由內而外”的照射方式，其劑量分布遵循“距離平方反比定律”，即劑量隨照射源距離迅速衰減，理論上可使腫瘤內受到致死性高劑量照射，而腫瘤邊緣外劑量驟降，有效保護緊鄰的重要器官。RFA治療肝癌后序貫使用碘[131I]美妥昔單抗治療，可以降低RFA治療后局部復發率，改善患者生存（證據等級2，推薦C）。粒子植入技術包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內植入，分別治療肝內病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內癌或癌栓。氯化鍶（89Sr）發射出β射線，可以用于靶向治療肝癌骨轉移病灶（證據等級3，推薦C）。肝功能嚴重不全、不可糾正的肝-肺分流、肝外廣泛轉移、乏血供腫瘤是內放射治療的相對禁忌證。

要點論述：

（1）CNLCⅢa期可切除肝癌，行術前新輔助放射治療或術后輔助放射治療，可以延長生存；對于不能手術切除肝癌，行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯合治療，延長患者生存。

（2）CNLCⅢb期肝癌，部分寡轉移灶者，可行SBRT，延長生存時間；淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺轉移可采用放射治療減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀。

（3）放射治療與手術、分子靶向類或免疫類藥物治療聯合使用。

（4）肝腫瘤照射劑量：SBRT一般推薦劑量≥30~60 Gy/3~10Fx，常規分割放射治療劑量一般為50~75Gy，照射劑量與患者生存密切相關。部分肝內病灶或肝外轉移灶可作低分割放射治療，以提高單次劑量、縮短放射治療時間。

（5）正常組織的耐受劑量必須考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝（肝臟-腫瘤）體積、胃腸道瘀血和凝血功能狀況等。

（6）IGRT優于三維適形放射治療或調強放射治療，SBRT必須在IGRT下進行。

（7）內放射治療是肝癌局部治療的一種方法。

（五）系統治療

系統治療（或稱全身性治療）是中晚期肝癌的重要治療手段，主要是抗腫瘤治療，包括分子靶向藥物、ICIs、系統化療和中醫中藥治療等；另外，還有針對基礎肝病的系統治療，包括抗病毒、保肝利膽、防治并發癥和對癥支持治療。

由于大多數患者存在基礎肝病（肝炎、肝硬變、肝功能異常以及相關并發癥），肝癌起病隱匿，早期癥狀不典型，首次診斷時僅有20%-30%的肝癌患者適合接受根治性治療（手術和其他局部治療），因此系統治療在中晚期肝癌的治療過程中發揮著不可或缺的作用。系統治療的目標為控制患者的疾病進展、減輕癥狀、改善生活質量和延長生存時間；部分患者可以獲得腫瘤PR或CR（證據等級1，推薦A）。

系統治療用于不可手術切除的中晚期肝癌中的適應證：CNLC IIIa、IIIb期肝癌患者；不適合手術切除或TACE治療的CNLC IIb期肝癌患者；TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌患者；可以與經動脈介入治療聯合，治療CNLC分期IIb、IIIa、IIIb期的肝癌。

1.一線系統治療

一線治療推薦用于既往未接受過系統性治療的不可切除或轉移性HCC患者。基于多項Ⅲ期臨床研究，免疫聯合方案（如ICIs聯合抗血管生成藥物或雙免疫聯合）的療效顯著優于索拉非尼或侖伐替尼單藥，已經成為優先選擇。

（1）阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗：在全球多國獲批用于既往未接受過系統抗腫瘤治療的不可切除肝癌患者（證據等級1，推薦A）。IMbrave150全球多中心的Ⅲ期臨床研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗組的mOS和中位無進展生存時間（median progression free survival，mPFS）較索拉非尼組均有明顯延長。聯合方案可降低死亡風險34%，mOS達到19.2個月，優于索拉非尼組的13.4個月（HR=0.66，95%CI=0.52~0.85）；疾病進展風險降低35%，聯合治療組mPFS為6.9個月優于索拉非尼組4.3個月（HR=0.65，95%CI=0.53~0.81）。中國亞組人群mOS為24.0個月，同樣明顯優于索拉非尼組的11.4個月，降低死亡風險47%（HR=0.53，95%CI=0.35~0.80）。聯合治療組的mPFS為5.7個月，索拉非尼組為3.2個月，疾病進展風險降低40%（HR=0.60，95%CI=0.40~0.90）。聯合治療組ORR達到27.3%，明顯高于索拉非尼組的11.9%。同時聯合治療延遲了患者報告的中位生命質量惡化時間。常見的不良反應有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、腹瀉以及食欲下降等。注意事項：治療前需進行胃鏡檢查評估靜脈曲張出血風險；禁用于嚴重出血或重度肝功能不全（肝功能Child-Pugh C級）患者。

（2）納武利尤單抗聯合伊匹木單抗：已在多國獲得批準一線治療不可切除或晚期肝癌成人患者（證據等級1，推薦A）。CheckMate-9DW隨機對照、全球多中心的Ⅲ期研究結果顯示，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗雙免聯合治療組mOS為23.7個月, 研究者選擇的侖伐替尼/索拉非尼組（85%侖伐替尼/15%索拉非尼）為20.6個月（HR=0.79, 95%CI=0.65~0.96, P=0.0180）, 降低21%的死亡風險。聯合治療組總人群3年OS率為38%。雙免聯合治療組mPFS為9.1個月, 侖伐替尼/索拉非尼組為9.2個月（HR=0.87, 95%CI=0.72~1.06）疾病進展風險降低13%。此外, 納武利尤單抗加伊匹木單抗組的ORR也顯著高于侖伐替尼/索拉非尼組（36% vs. 13%, P<0.0001）。聯合治療組常見的不良反應為瘙癢, 轉氨酶升高、皮疹和腹瀉。注意事項: 需要監測免疫相關不良反應（immune-related adverse events, irAEs）, 基礎肝病嚴重、肝功能較差者應慎用（Child-Pugh B級中≥8分的3~4級肝毒性發生率為18.7%）。

（3）阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗: 在我國批準用于不可切除或轉移性肝癌患者的一線治療（證據等級1, 推薦A）。CARES-310國際多中心的III期研究結果顯示, 阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗組與索拉非尼單藥組相比, 兩組的mOS分別為23.8個月與15.2個月（HR=0.64, 95%CI=0.52~0.79, P<0.0001）, 即聯合治療組使得死亡風險降低38%, 2年OS率達到49.0%, 3年OS率達到37.7%, 顯著高于對照組的36.2%和24.8%; 兩組的mPFS分別為5.6個月與3.7個月（HR=0.54, 95%CI=0.44~0.67, P<0.0001）, 即疾病進展風險下降48%; 顯示出持續的具有臨床意義的生存改善; 同時, 客觀有效率分別為26.8% vs. 5.9%, 安全性可控。聯合治療組常見的不良反應有高血壓、蛋白尿、AST及ALT升高等。注意事項：卡瑞利珠單抗單藥使用時引起反應性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）的發生率較高，但是聯合用藥后顯著下降。2025年，該方案已經獲得歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南和BCLC指南的收錄和推薦。

（4）信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物：在我國批準用于既往未接受過系統抗腫瘤治療的不可切除或轉移性肝癌的一線治療（證據等級1，推薦A）。ORIENT-32全國多中心Ⅲ期研究結果顯示，聯合治療組的OS顯著優于索拉非尼組，mOS在聯合治療組未達到，索拉非尼組為10.4個月（HR=0.57，95%CI=0.43~0.75，P<0.0001），死亡風險下降43%。聯合治療組的mPFS也顯著優于索拉非尼，兩組mPFS分別為4.5個月和2.8個月（HR=0.56，95%CI=0.46~0.70，P<0.0001），聯合治療組疾病進展風險下降44%。按照RECIST1.1標準評估，兩組ORR分別為21%和4%。聯合方案安全性較好，聯合治療組最常見的不良反應有高血壓、蛋白尿、AST及ALT升高等。

（5）菲諾利單抗聯合貝伐珠單抗：在我國批準用于既往未接受過系統抗腫瘤治療的不可切除或轉移性肝癌患者（證據等級1，推薦A）。SCT-110A-C301全國多中心Ⅲ期研究結果顯示，與索拉非尼單藥相比，菲諾利單抗聯合貝伐珠單抗組（聯合組）mOS顯著長于索拉非尼組（22.1個月vs.14.2個月，HR=0.60，95%CI=0.44~0.81，P=0.0008），死亡風險降低40%。聯合組的mPFS也顯著優于索拉非尼組（7.1個月vs.2.9個月，HR=0.50，95%CI=0.38~0.65，P<0.0001），疾病進展風險降低50%。聯合組的ORR高于索拉非尼組（32.8% vs. 4.3%）。聯合組最常見的不良反應是蛋白尿、血小板減少、AST升高、膽紅素升高等。注意事項可參考阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗。

（6）特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗：在我國批準用于未接受過系統抗腫瘤治療的不可切除或轉移性肝癌患者（證據等級1，推薦A）。HEPATORCH全國多中心Ⅲ期研究結果顯示，特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗聯合治療組能夠顯著提升肝癌患者生存獲益。聯合治療組mPFS為5.8個月，索拉非尼組為4.0個月（HR=0.69，95%CI=0.53~0.91，P=0.0086），降低疾病進展風險達31%。聯合治療組mOS為20.0個月，索拉非尼組為14.5個月（HR=0.76，95%CI=0.58~0.99，P=0.0394）降低死亡風險達24%。聯合治療組最常見不良反應是蛋白尿、血小板減少、低蛋白血癥和高血壓等。注意事項可參考阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗。

（7）安羅替尼聯合派安普利單抗：在我國批準用于既往未接受過系統抗腫瘤治療的不可切除或轉移性肝癌的治療（證據等級1，推薦A）。APOLLO全國多中心Ⅲ期臨床研究的結果顯示，安羅替尼聯合派安普利單抗對比索拉非尼一線治療晚期肝癌患者，聯合治療組疾病進展風險下降47%，死亡風險下降31%。聯合治療組常見的不良反應有高血壓、血小板計數降低、AST升高、血膽紅素升高等。

（8）多納非尼：在我國批準用于既往未接受過系統性抗腫瘤治療的不可切除肝癌患者（證據等級1，推薦A）。ZGDH3全國多中心Ⅲ期研究結果顯示：與索拉非尼相比，多納非尼達到了優效的結局，明顯延長晚期肝癌的生存時間，兩組mOS分別為12.1個月與10.3個月（HR=0.831，95%CI=0.699~0.988，P=0.0247），死亡風險下降17%；18個月OS率分別為35.4%與28.1%；同時，多納非尼在ORR、疾病控制率（disease control rate，DCR）、中位疾病進展時間（median time to progress，mTTP）和mPFS方面，均較索拉非尼有明顯的改善趨勢。多納非尼具有良好的安全性和耐受性。常見不良反應為手足皮膚反應、AST升高、總膽紅素升高、血小板降低和腹瀉等。

（9）侖伐替尼：適用于既往未接受過系統抗腫瘤治療的不可切除的肝癌患者（證據等級1，推薦A）。REFLECT國際多中心Ⅲ期臨床研究結果顯示，其mOS非劣于索拉非尼，研究達到非劣效終點（HR=0.92，95%CI=0.79~1.06）；mPFS顯著優于索拉非尼組，疾病進展風險下降34%，ORR也高于索拉非尼。常見不良反應為高血壓、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、疲勞、手足綜合征等。

（10）替雷利珠單抗：在我國獲得批準單藥用于不可切除或轉移性肝癌的一線患者（證據等級1，推薦A）。RATIONALE-301全球多中心Ⅲ期研究結果顯示，與索拉非尼相比，達到了預設的主要研究終點，mOS為非劣效性，兩組的mOS分別為15.9個月和14.1個月（HR=0.85，95%CI=0.71~1.02），死亡風險降低了15%，具有生存獲益的趨勢。同時替雷利珠單抗組的安全性更優。常見不良反應為AST升高、ALT升高和總膽紅素升高。

（11）索拉非尼：索拉非尼是全球第一個獲批用于肝癌系統抗腫瘤治療的分子靶向藥物。兩項國際臨床研究表明，索拉非尼對于不同國家地區、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存獲益（證據等級1，推薦A）。索拉非尼可用于肝功能Child-Pugh A/B級的患者，但是肝功能Child-Pugh A級的患者生存獲益比較明顯。治療過程中應定期評估療效和監測毒性。常見的不良反應為腹瀉、手足綜合征、皮疹、高血壓、食欲缺乏以及乏力等，一般發生在治療開始后的2~6周內。

（12）系統化療：奧沙利鉑為主的系統化療（FOLFOX4方案）在我國獲得批準用于一線治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌，EACH國際多中心Ⅲ期研究首次證明含奧沙利鉑的系統化療方案可以為晚期肝癌患者帶來局部控制和生存獲益，與對照組多柔比星相比，FOLFOX4組mOS具有明顯優勢（6.47個月vs.4.90個月，P=0.0425），即可降低死亡風險達21.5%（證據等級1，推薦A）。

（13）其他一線系統抗腫瘤治療進展:

HIMALAYA研究是全球首個獲得成功的國際多中心的Ⅲ期臨床研究（證據等級1，推薦B），其結果顯示，與索拉非尼對比，PD-L1抑制劑度伐利尤單抗聯合CTLA-4抑制劑替西木單抗（STRIDE方案：單次給藥300mg替西木單抗+度伐利尤單抗1500mg每4周1次常規間隔給藥）具有較好的臨床療效和可控的安全性，降低死亡風險24%。STRIDE方案使得亞洲（除日本以外）患者死亡風險降低了24%，其中HBV陽性患者的死亡風險降低了34%。STRIDE方案已經獲得美國FDA、歐盟藥品管理局和日本藥品管理局批準，可用于治療不可切除的肝癌患者，但是該方案在我國尚待國家藥品監督管理局批準。另外，在HIMALAYA研究中，度伐利尤單抗與索拉非尼相比達到了預設的非劣效終點，死亡風險降低了14%，且安全性更好。

目前，多項ICIs單藥/雙免疫聯合抗血管生成靶向藥物（如多納非尼聯合ICI）、ICIs聯合含奧沙利鉑的系統化療以及雙ICIs聯合抗血管生成藥物和含奧沙利鉑的系統化療（如Ⅱ/Ⅲ期DUBHE-H-308研究，Ⅱ期階段結果顯示ORR 40%、DCR 90%、mPFS 13.1個月、12個月OS率73.3%，Ⅲ期階段正在進行）等研究，均在一線治療不可切除的肝癌研究和實踐中，已經顯示出良好的有效性和安全性。有關的大型臨床研究正在進一步積極推進，其結果有望為肝癌一線治療提供更多的、更好的方案以及充分的循證醫學證據，值得期待。

2. 二線系統治療

目前二線治療藥物的適應證獲批是基于針對一線索拉非尼或系統化療失敗后與安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。對于一線接受免疫聯合方案、免疫單藥或酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的患者，二線治療方案國內外目前尚未提供高級別循證醫學證據。

（1）瑞戈非尼：在多國被批準用于既往接受過索拉非尼治療的肝癌患者（證據等級1，推薦A）。國際多中心Ⅲ期RESORCE研究評估了瑞戈非尼用于索拉非尼治療后出現進展的肝癌患者的療效和安全性。其結果顯示，與安慰劑相比，瑞戈非尼組患者死亡風險顯著降低37%，疾病進展風險下降54%。常見不良反應為高血壓、手足皮膚反應、乏力及腹瀉等。其不良反應與索拉非尼類似，因此，不適合用于那些對索拉非尼不能耐受的患者。

（2）阿帕替尼：在我國被批準單藥用于既往接受過至少一線系統性抗腫瘤治療后失敗或不可耐受的晚期肝癌患者（證據等級1，推薦A）。阿帕替尼單藥二線治療中國晚期肝癌的全國多中心Ⅲ期臨床研究（AHELP研究）結果表明，與安慰劑相比，阿帕替尼能夠顯著延長二線或以上治療的晚期肝癌患者的mOS（8.7個月vs.6.8個月；HR=0.785，95%CI=0.617~0.998，P=0.048）和mPFS（4.5個月vs.1.9個月；HR=0.471，95%CI=0.369~0.601，P<0.001）。死亡風險降低21.5%，疾病進展風險下降52.9%。同時阿帕替尼組的ORR達10.7%，顯著高于對照組的1.5%。常見不良反應是高血壓、蛋白尿、白細胞減少癥以及血小板減少癥等。由于個體差異明顯，在使用阿帕替尼過程中，應密切觀察隨訪患者的不良反應，可以根據患者的耐受性給予必要的劑量調整。

（3）雷莫西尤單抗：在多國被批準用于既往接受過索拉非尼治療且血清AFP≥400ng/mL的肝癌患者的治療（證據等級1，推薦A）。REACH-2研究結果顯示，在既往索拉非尼治療失敗，血清AFP≥400ng/mL的晚期肝癌患者中，與安慰劑相比，雷莫西尤單抗可以顯著改善患者的OS和PFS，死亡風險降低29.0%，疾病進展風險下降54.8%。REACH-2 China擴展研究結果提示，與安慰劑相比，雷莫西尤單抗顯著延長既往接受過索拉非尼治療且血清AFP≥400ng/mL的中國肝癌患者的mOS（9.1個月vs.6.2個月，HR=0.854，95%CI=0.536~1.359）和mPFS（2.8個月vs.1.5個月，HR=0.488，95%CI=0.304~0.785）。死亡風險降低14.6%，疾病進展風險降低51.2%。常見不良反應為疲勞、外周水腫、高血壓和食欲下降。

（4）帕博利珠單抗：在我國獲得批準單藥用于治療既往接受過索拉非尼或含奧沙利鉑化療的肝癌患者（證據等級1，推薦A）。KEYNOTE-394亞太區國際多中心研究評估帕博利珠單抗或者安慰劑聯合最佳支持治療對此前接受索拉非尼或奧沙利鉑化療的亞洲晚期肝癌患者的療效，其中80%的患者來自中國。結果顯示，帕博利珠單抗組與安慰劑相比，顯著改善患者的mOS（14.6個月vs.13.0個月，HR=0.79，95%CI=0.63~0.99，P=0.0180）和mPFS（2.6個月vs.2.3個月，HR=0.74，95%CI=0.60~0.92，P=0.0032）。死亡風險降低21%，疾病進展風險降低26%。帕博利珠單抗組的ORR為12.7%，顯著高于安慰劑組1.3%（95%CI=0.2~4.6，P<0.0001）。常見的不良反應為AST/ALT升高、皮疹、瘙癢和血膽紅素升高。

（5）卡瑞利珠單抗：在我國獲得批準用于既往接受過索拉非尼治療和（或）侖伐替尼治療和（或）含奧沙利鉑系統化療的晚期肝癌患者的治療（證據等級3，推薦B）。卡瑞利珠單抗在既往系統抗腫瘤治療過的中國肝癌的Ⅱ期臨床研究結果顯示，ORR為14.7%，6個月OS率為74.4%，12個月OS率為55.9%。常見的不良反應是RCCEP、AST升高、ALT升高、甲狀腺功能減退和乏力等。多項臨床研究表明，卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯合應用后，RCCEP的發生率明顯降低。

（6）替雷利珠單抗：在我國獲得批準用于既往接受過索拉非尼或侖伐替尼或含奧沙利鉑全身化療的晚期肝癌患者的治療（證據等級3，推薦B）。一項國際多中心的Ⅱ期研究（RATIONALE-208），旨在評估替雷利珠單抗用于治療既往接受過至少1種全身治療的不可切除肝癌的療效和安全性的結果顯示，mPFS 2.7個月，mOS達到13.2個月，且總人群的ORR為13%。替雷利珠單抗單用的安全性良好，主要不良反應為AST升高、ALT升高、無力、瘙癢和甲狀腺功能減退等。

（7）其他二線系統治療：美國FDA曾經批準納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼的肝癌患者，卡博替尼用于索拉非尼一線治療后失敗進展的肝癌患者，但是在我國沒有申請和獲得批準。ICIs治療與靶向藥物、化療藥物、局部治療等的聯合方案，以及雙靶點ICIs（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體、PD-1/VEGF雙特異性抗體等）用于肝癌的二線治療的研究，都在探索之中。

3.系統抗腫瘤治療的選擇

鑒于目前ICIs為主的治療已經成為肝癌一線治療的優先推薦。臨床上在選擇系統治療時，應該在充分尊重患者治療意愿，全面評估患者的體質狀況、基礎疾病、腫瘤負荷、病理分型、肝功能儲備及器官功能狀態的基礎上，同時，綜合考慮治療目標、藥物的作用機制、安全性、耐受性、可及性以及醫保政策覆蓋等情況，在遵循指南的基礎上，制定個體化的治療方案。

如前所述，至于一線接受過含ICIs方案治療的失敗進展患者，現有的已經獲批的二線治療藥物均缺乏可以用于治療的高級別循證醫學證據，目前可以根據疾病進展情況及一線治療的具體方案，可以考慮選擇試用未曾使用過的一線治療藥物或已經獲批的二線治療藥物，建議在知情同意的前提下，自愿參加新的臨床研究。

臨床用藥評價公眾號：irAEs主要是由于免疫系統過度激活，常累及皮膚、結腸、內分泌器官、肝臟及肺等多個部位。其嚴重程度多數為1~2級（輕度至中度），但少數情況下可出現嚴重反應，甚至危及生命。為降低相關風險，免疫治療前需對患者腫瘤情況及基礎器官功能進行充分基線評估，明確irAEs發生易感性。基線檢查應涵蓋病史詢問、體格檢查、影像學檢查、血液學檢查，以及甲狀腺、垂體、腎上腺功能檢查等核心項目。治療全程及治療結束后，均應密切監測患者的臨床表現（癥狀與體征）、實驗室檢查指標、臟器功能以及醫學影像學變化，全面評估，警惕irAEs發生，包括治療結束后延遲出現的毒性反應。停藥指征：≥3級不良事件暫停治療，≥4級或不可逆毒性終止治療。具體管理方案，建議參考《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》和《NCCN免疫檢查點抑制劑相關毒性管理臨床實踐指南》等。

貝伐珠單抗具有引起出血的風險，建議使用貝伐珠單抗或貝伐珠單抗類似物治療前，接受胃鏡檢查，評估高危靜脈曲張或其他胃腸道出血風險，并且依據相關指南進行治療和密切觀察。對于最近6個月內發生過胃腸道出血和內鏡檢查顯示高危出血風險的患者，慎用貝伐珠單抗或貝伐珠單抗類似物，治療前必須充分治療食管胃底靜脈曲張，或選用其他治療方案。

系統抗腫瘤治療對于中重度肝功能不全患者（肝功能Child-Pugh評分7分以上）的研究數據有限，此類患者需在主診醫師指導下謹慎使用，嚴密觀察，動態監測肝腎功能等，積極防治不良反應。

4.抗腫瘤系統治療的療效評價

對于接受抗腫瘤系統治療的患者，建議在治療開始的前6個月內，除了觀察臨床表現，每6~8周復查血清腫瘤標志物和醫學影像學；后續可結合血清腫瘤標志物的檢測，每9~12周進行1次醫學影像學復查，全面評估。目前，對于療效評價，臨床研究和實踐中大多數都采用RECIST1.1標準進行；采用抗血管靶向治療的患者，可以參考mRECIST標準；至于接受ICIs治療的患者，還可結合應用iRECIST標準。

5.中醫藥治療

在辨病論治和中西醫結合臨床醫學體系指導下，針對肝癌早期、中晚期、終末期等不同階段，采取病證結合臨床診療的模式，以肝癌的核心病機“癌毒盛衰”為著眼點，綜合運用中醫方藥、現代中藥制劑以及中醫藥特色診療技術，與現代醫學技術互補協作，形成系統規范方案，以期達到協同抗癌、提高治療耐受性、減少術后并發癥、預防復發轉移、減輕不良反應及延長生存期的作用。

（1）中醫方藥分階段治療

中醫治療肝癌強調分期論治、辨證施治。根據腫瘤分期及患者整體狀況的不同，可將治療過程分為早期、中晚期及終末期三個階段，各階段治療目標和證候特點有所差異。

在早期肝癌（CNLC Ia~Ib期），治療重點在于圍手術期的整體調理。在中晚期肝癌（CNLC IIa~IIIb期），治療應以控制癌毒、延緩腫瘤進展為核心，強調現代醫學治療手段與中醫藥扶正抗癌的結合，以減少或緩解并發癥、提高療效并改善生活質量。在終末期肝癌（CNLC IV期），多屬癌毒熾盛、正氣虧虛之候，治療應以扶正為主，強調整體調節，旨在減輕癥狀、改善生活質量并適當延長生存期。

（2）現代中藥制劑治療

阿可拉定（淫羊藿素）軟膠囊是一種從天然藥用植物暨傳統草本中藥淫羊藿中提取、分離和純化獲得的單分子創新藥物，具有抑制腫瘤生長、調節免疫等多重作用。在我國已經附條件批準用于不適合標準治療的晚期肝癌患者的治療，具體的適應證：不適合或拒絕接受標準治療，且既往未接受過全身系統性治療的、不可切除的肝癌患者，同時患者外周血復合標志物滿足以下檢測指標的至少2項：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5pg/mL；IFN-γ≥7.0pg/mL。

臨床用藥評價公眾號：除阿可拉定軟膠囊外，我國國家藥品監督管理局已經批準了若干種現代中藥制劑用于治療晚期肝癌，包括槐耳顆粒、華蟾素制劑、通關藤制劑、欖香烯注射液、康萊特注射液、康艾注射液、肝復樂膠囊、金龍膠囊和慈丹膠囊等。另外，槐耳顆粒可以用于肝癌手術切除后的輔助治療。

（3）中醫藥特色診療技術

① 針灸治療：根據病情及臨床實際可以選擇應用體針、頭針、電針、耳針、腕踝針、眼針、灸法、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴壓豆和拔罐等方法。 ② 其他治療：根據病情酌情使用活血化瘀、清熱解毒等中藥、中成藥，進行外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等。

6.抗病毒治療

所有確診為肝癌的患者，必須常規檢查肝炎病毒，包括HBV和HCV感染的標志物，主要是乙型肝炎“兩對半”，包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb等五項指標；HBsAg陽性或HBcAb陽性患者，則應進一步定量檢測血清HBV DNA。

HBV相關肝癌患者，只要是HBsAg陽性，無論是否可以檢測出HBV DNA，均應立即啟動抗病毒治療。對于HBV相關肝癌患者，推薦及時使用高耐藥屏障的核苷（酸）類抗病毒藥物，包括恩替卡韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋或者普雷福韋（證據等級1，推薦A）。準備進行肝移植的HBV感染者，如果HBsAg陽性，建議在肝移植前開始應用上述藥物進行抗HBV治療（證據等級1，推薦A）。即使是HBsAg陰性患者，如果接受HBsAg陽性或HBsAg陰性但抗-HBc陽性的移植物時，也應當接受長期、規范化的抗HBV治療，以預防HBV再激活和造成感染。

合并HBV感染的肝癌患者，口服核苷（酸）類似物抗病毒治療時，應該注意需要貫穿于整個治療的全過程。無論接受核苷（酸）類似物抗病毒治療與否，都應密切監測，每3~6個月復查乙型肝炎“兩對半”、HBV DNA和肝腎功能等指標。推薦優先采用高靈敏血清HBV DNA檢測，以便及時識別低病毒血癥患者。HBsAg陽性者需長期抗病毒，且不依賴HBV DNA，對于已經接受抗病毒治療但是有低病毒血癥的患者，需要進一步處理，通常要調整治療策略，可以選擇更換更加強效低耐藥的一線核苷（酸）類似物（NAs），或在評估患者耐受情況后聯合其他抗病毒藥物，要將HBV DNA降至高靈敏檢測的檢出下限以下，實現持續病毒抑制，以降低進展、復發等風險。

臨床用藥評價公眾號：對于HCV相關肝癌，HCV抗體或HCV RNA陽性者，建議采用DAAs進行抗病毒治療（證據等級1，推薦A）。抗病毒治療終點為治療結束后12周，采用敏感檢測方法檢測不到血清或血漿中HCV RNA。目前，DAAs可使95%以上的HCV感染者實現病毒治愈。

7.保肝、利膽及對癥支持治療

肝癌患者在自然病程中或治療過程中可能會伴隨肝功能礙，包括肝酶和（或）膽紅素異常增高，應及時而適當地使用保肝、利膽、抗氧化和解毒的藥物，包括聯苯雙酯、雙環醇、異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、烏司他丁、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、消炎利膽片以及苦黃注射液等。

肝癌患者往往合并有肝硬化、門靜脈高壓、脾臟腫大和脾功能亢進，并且可能由于抗腫瘤治療而導致一系或多系的血細胞減少，應考慮給予藥物治療或血制品輸注。比如，對于白細胞和（或）中性粒細胞減少患者，可酌情給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF，包括PEG-rhG-CSF和rhG-CSF）。血紅蛋白<80g/L的患者，可根據貧血的病因和分類，給予鐵劑、葉酸、維生素B12和促紅細胞生成素（EPO）等治療。由于慢性肝病引起血小板減少的患者，根據病情需要可以使用重組人血小板生成素（rh-TPO）或血小板生成素受體激動劑（TPO-RA，如海曲泊帕、阿伐曲泊帕及蘆曲泊帕）等藥物，促進血小板生成。

臨床用藥評價公眾號：在肝癌治療的全程，特別是終末期肝癌患者，應該積極給予最佳支持治療和防治并發癥治療，包括加強營養支持，鎮痛、糾正低白蛋白血癥、控制合并糖尿病患者的血糖水平，及時控制腹腔積液、處理黃疸、肝性腦病、消化道出血及肝腎綜合征等并發癥。針對有癥狀的骨轉移患者，可以酌情使用雙膦酸鹽類藥物（氯膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸等）或地舒單抗。需要注意長期使用強效的第三代雙膦酸鹽藥物（伊班膦酸鈉和唑來膦酸等）可能導致頜骨壞死、食管癌和腎功能衰竭等嚴重不良反應，應關注其安全性問題，警惕相關風險。另外，適度的康復運動可以增強患者的免疫功能。同時，還要重視患者的心理干預，增強患者戰勝疾病的信心，把消極心理轉化為積極心理，通過合理的舒緩療護，使患者享有安全感、舒適感，從而減少抑郁與焦慮，改善生存質量。

要點論述：

（1）系統抗腫瘤治療在不可手術切除的中晚期肝癌中的適應證主要為：CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌患者，不適合手術切除或TACE治療的CNLCⅡb期肝癌患者；TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌患者；可以與經動脈介入治療聯合，治療CNLC分期Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期的肝癌。

（2）一線系統抗腫瘤治療方案可以優先選擇阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗、阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物、菲諾利單抗聯合貝伐珠單抗、特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗或者安羅替尼聯合派安普利單抗。多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單抗、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系統化療仍然可用于肝癌的一線治療。

（3）二線系統抗腫瘤治療方案，在我國可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠單抗、雷莫西尤單抗（血清AFP≥400μg/L）、卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗。對于一線接受免疫聯合方案、免疫單藥或酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的患者，二線治療方案選擇可以考慮根據疾病進展方式和具體一線方案不同，選擇未曾使用過的一線治療的藥物或獲批的二線治療藥物，鼓勵患者自愿參加新藥的臨床試驗。

（4）可根據病情選擇傳統中醫藥治療。除了阿可拉定軟膠囊外，我國已經批準了若干種現代中藥制劑用于治療晚期肝癌。另外，槐耳顆粒可以用于肝癌手術切除后的輔助治療。

（5）在抗腫瘤治療的同時，抗病毒治療應始終貫穿治療全過程。對于HBV相關肝癌患者，推薦及時使用高耐藥屏障的核苷（酸）類抗病毒藥物，包括恩替卡韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋或者普雷福韋。

（六）肝癌自發破裂的治療

肝癌自發破裂是肝癌潛在的致死性并發癥，單純保守治療在院病死率極高，但并非影響患者長期生存的決定因素，獲得手術切除可以使部分患者具有明顯的生存獲益。因此，在最初搶救成功后，應充分評估患者血流動力學、肝功能、全身情況、腫瘤初始分期及可切除性進行個體化決策，推薦采用MDT模式制定治療方案。對于肝腫瘤可切除、肝臟儲備功能良好、血流動力學穩定的患者，急診肝切除術，可以提供顯著的生存獲益（證據等級3，推薦B）。對于肝腫瘤不可切除或肝臟儲備功能差的患者，可以選擇TAE/TACE止血，后續與靶向藥物和（或）ICIs相結合有助于改善部分患者的預后（證據等級4，推薦B）。

臨床用藥評價公眾號：肝癌自發破裂是手術后的高危復發因素，術中應充分地沖洗腹腔；術后輔助治療有助于延長生存；術后應加強監測，術后單純腹膜轉移的患者可以考慮行積極根治性切除（證據等級3，推薦C）。

要點論述：

（1）肝癌自發破裂是肝癌潛在的致死性并發癥，應充分評估患者血流動力學、肝功能、全身情況、腫瘤初始分期及可切除性進行個體化決策，推薦采用MDT模式制定治療方案，介入和（或）靶向/免疫治療可能改善部分患者的預后，但需平衡療效與安全性。

來源：醫世象

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