Nature Commun | 中南大學周艷宏團隊發現靶向CD38可激活鼻咽癌抗腫瘤免疫應答

鼻咽癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，在東亞和東南亞地區發病率較高。盡管以抗PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點治療為鼻咽癌患者帶來了新的希望，但臨床數據顯示僅20-30%的患者能夠從中獲益。EB病毒相關的鼻咽癌復雜的生物學特性進一步限制了免疫治療的療效。激活腫瘤細胞的I型干擾素應答、增強T細胞介導的抗腫瘤免疫，已成為腫瘤免疫治療的重要策略，但鼻咽癌中相關調控機制尚不明確。

近日，中南大學湘雅醫學院周艷宏教授團隊在《Nature Communications》發表題為“CD38 degrades MAVS through mitophagy to inhibit type I interferon secretion in nasopharyngeal carcinoma cells and impairs CD8+T cell-mediated anti-tumor immunity”的研究論文。該研究首次揭示了鼻咽癌細胞中CD38分子通過調控線粒體自噬抑制I型干擾素分泌，進而削弱CD8+T細胞抗腫瘤免疫功能的新機制。

研究人員首先通過體外共培養實驗發現，敲低鼻咽癌細胞中的CD38可顯著增強CD8+T細胞分泌IFNγ、TNF和GZMB的能力，同時促進CD8+T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。體內實驗進一步證實，在免疫功能正常的小鼠中，CD38敲低的腫瘤生長明顯減緩，腫瘤組織中CD8+T細胞浸潤增加，IFNγ+CD8+T細胞比例顯著升高。而在免疫缺陷小鼠或清除CD8+T細胞后，這種抗腫瘤效果被明顯削弱。

機制研究表明，CD38特異性抑制RNA病毒識別受體RIG-I介導的I型干擾素信號通路。CD38敲低可增強IRF3和TBK1的磷酸化水平，上調IFN-β及趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11的表達。通過免疫共沉淀聯合質譜分析，研究團隊發現MAVS是CD38的關鍵互作分子。CD38通過其CARD結構域與MAVS結合，競爭性抑制RIG-I-MAVS相互作用，從而削弱下游信號傳導。

進一步研究發現，CD38通過誘導線粒體自噬促進MAVS蛋白降解。CD38過表達增加自噬標志物LC3II表達，降低p62水平，并促進LC3與線粒體的共定位。透射電鏡觀察證實CD38過表達細胞中線粒體自噬體增多。值得注意的是，CD38本身并非自噬受體，而是通過與線粒體內膜蛋白PHB2相互作用，增強PHB2向線粒體的定位，促進PHB2招募LC3II，同時增強PHB2與MAVS的結合，最終介導MAVS通過線粒體自噬途徑降解。

功能回復實驗證實，在人源化小鼠模型中，敲低MAVS可逆轉CD38敲低對腫瘤生長的抑制作用，同時抵消CD38敲低引起的腫瘤組織CD8+T細胞浸潤增加和IFNγ+CD8+T細胞比例升高。這證實CD38通過MAVS調控I型干擾素分泌，進而影響CD8+T細胞介導的抗腫瘤免疫應答。

該研究揭示了鼻咽癌細胞中CD38通過PHB2介導的線粒體自噬降解MAVS、抑制I型干擾素信號、削弱抗腫瘤免疫的新機制，為鼻咽癌免疫治療提供了新的潛在靶點。

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