Immunity | 廈門大學黃宏齡揭示KLF2轉錄因子調控T細胞耗竭早期命運，平衡抗病毒免疫與免疫損傷

在慢性病毒感染或腫瘤長期刺激下，CD8+ T細胞會進入一種被稱為“耗竭”的功能失調狀態。這些細胞逐漸失去殺傷能力，高表達抑制性受體如PD-1，從而無法有效清除病原體或腫瘤細胞。然而，耗竭T細胞并非均一的群體，其中包含一類具有“效應樣”特征的CX3CR1+亞群，它們保留了一定的細胞毒性潛力，但其在抗病毒免疫中的確切作用及調控機制長期存在爭議。理解決定不同耗竭T細胞亞群早期分化的關鍵轉錄因子，對于開發更有效的免疫治療策略至關重要。

2026年4月28日，廈門大學生命科學學院黃宏齡教授團隊在《Immunity》期刊發表了題為《Kruppel-like factor 2 programs early exhausted T cell states and restrains antiviral immunity》的研究論文。該研究通過體內CRISPR篩選技術，首次揭示了轉錄因子KLF2是調控慢性感染早期CD8+ T細胞向CX3CR1+效應樣耗竭狀態分化的核心因子，并闡明了KLF2缺失如何意外增強抗病毒免疫，以及其與PD-1協同構成“雙重剎車”機制來平衡病毒清除與免疫病理損傷。

為了系統性篩選調控慢性感染早期T細胞命運的關鍵轉錄因子，研究團隊建立了一個優化的體內CRISPR篩選平臺。通過對超過800個轉錄因子進行功能篩選，他們發現KLF2在決定效應樣耗竭細胞命運中排名最為顯著。KLF2之前被認為在急性感染中促進效應T細胞分化，但在慢性感染背景下，其功能卻截然不同。實驗證實，KLF2在CX3CR1+效應樣耗竭細胞中特異性高表達，并且對于這一群體的產生是“既必要又充分”的。通過遺傳學手段敲除KLF2，T細胞無法再分化為效應樣耗竭細胞，反而轉向更終末化的耗竭狀態。然而，出人意料的是，盡管失去了效應樣特征，KLF2缺陷的CD8+ T細胞在體內卻表現出更強的增殖能力和累積優勢，其細胞周期相關基因和Myc靶基因顯著富集。更重要的是，這些KLF2缺陷的T細胞能夠更有效地控制病毒復制，表現為血清和組織中的病毒載量顯著降低。

研究進一步探索了KLF2缺失增強抗病毒免疫的機制。他們發現，KLF2缺失導致T細胞表面S1PR1表達下調，這使得T細胞能夠突破脾臟紅髓的限制，遷移至富含樹突狀細胞的白髓區域。在這種有利于T細胞激活的微環境中，KLF2缺陷的T細胞獲得了更強的TCR信號和活化特征，表現為CD25、CD69等激活標記上調，且TCR克隆優勢更明顯。值得注意的是，這一過程依賴于轉錄因子TOX——KLF2缺失會上調TOX表達，而同時敲除TOX則會逆轉上述效應，包括削弱T細胞的過度積累、降低其向樹突狀細胞遷移的能力，并部分恢復效應樣耗竭細胞的分化。這表明KLF2通過抑制TOX介導的終末耗竭程序，來維持T細胞在早期感染階段的抗病毒功能。

既然KLF2缺失能夠增強病毒控制且不引起明顯的組織損傷，研究人員進一步探究了其與PD-1抑制性通路的協同關系。他們發現，KLF2缺失的T細胞同時高表達PD-1，這可能是防止過激免疫損傷的一種內在補償機制。當同時敲除KLF2和PD-1時，雖然T細胞的累積、細胞因子產生和病毒清除能力均被協同增強至最高水平，但代價是引發了致命的免疫病理損傷：小鼠出現嚴重肺組織炎癥、血管滲漏、肝腎功能損傷，并在感染后10天內全部死亡。進一步的機制研究顯示，這種致命的免疫病理主要由TNF-α介導，而非穿孔素或顆粒酶B。因此，KLF2和PD-1構成了兩個不同層次的“剎車”：KLF2主要通過調控S1PR1介導的T細胞定位和分化來影響早期免疫應答，而PD-1則直接限制效應功能；當兩者同時解除，失控的免疫反應便會造成嚴重的組織損傷。

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