自然·通訊 | 南京大學劉志紅院士團隊解析B1類GPCR募集β-arrestin-1的核心構象，揭示信號轉導新機制

G蛋白偶聯受體（GPCR）是細胞感知外界信號并調控生理功能的核心分子，其下游信號主要通過G蛋白和β-arrestin兩條通路傳遞。β-arrestin不僅介導受體的脫敏和內化，還能獨立激活信號通路，對藥物研發具有重要意義。然而，GPCR如何招募β-arrestin，尤其是結構與功能獨特的B1類受體（如甲狀旁腺激素1型受體，PTH1R），其分子機制長期不明，限制了相關靶向藥物的開發。

2026年4月13日，南京大學醫學院金陵醫院劉志紅院士團隊聯合浙江大學醫學院張巖教授、毛春友研究員等研究團隊，在國際期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上在線發表了題為《Core conformation of arrestin coupling to parathyroid hormone type 1 receptor》（《逮捕蛋白與甲狀旁激素1型受體結合的核心構象》）的研究論文。該研究通過冷凍電鏡技術解析了PTH1R與β-arrestin-1（βarr1）復合物的高分辨率結構，首次揭示了B1類GPCR與β-arrestin以“核心構象”結合的精細模式。

研究團隊成功解析了野生型PTH1R與βarr1結合的兩種不同構象狀態（分辨率3.2和3.8 ?），以及通過替換C末端提高穩定性的嵌合體PTH1R與βarr1的高分辨率結構（3.0 ?）。結果顯示，βarr1主要通過其“手指環”區域深深插入受體跨膜結構域（TM）核心空腔，而非依賴此前在同類受體胰高血糖素受體（GCGR）中觀察到的“尾部構象”。進一步功能實驗證實，PTH1R跨膜螺旋5（TM5）和細胞內環2（ICL2）發生顯著外移，與βarr1形成廣泛而穩定的相互作用；而關鍵的磷酸化位點（特別是T503）位于受體C末端，對βarr1的招募至關重要。相比與G蛋白（Gs）的結合，PTH1R與βarr1的接觸面積更大、動態性更強，且ICL2和TM5上的特定殘基（如F315、K388）在兩個信號通路中發揮差異化調控作用。

此外，通過與多種A類GPCR-βarr1結構比較，研究團隊發現PTH1R中βarr1的結合傾斜角更大、C邊緣更深入地插入脂雙層，且不依賴于磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）的輔助。細胞實驗表明，破壞核心構象中關鍵相互作用位點（如R219、K388、Y459）會顯著抑制PTH1R的內化、早期內體運輸及持續性cAMP信號，而影響H8螺旋的突變則無明顯效應。這些發現明確了βarr1的“核心構象”在受體內化與運輸中的主導作用。

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