Science子刊 | 把免疫細胞“策反成幫兇”？張成城教授團隊揭示腫瘤免疫逃逸新通路

感染、炎癥、腫瘤，這些看似不同的疾病背后，其實都繞不開同一個核心問題：免疫系統是否還能正常工作。過去十年，腫瘤免疫治療把T細胞推到了聚光燈下，PD-1、PD-L1等檢查點抑制劑也改變了不少患者的治療結局。但現實同樣清楚—大多數患者并沒有獲得持久獲益。

問題出在哪？越來越多研究開始把目光轉向腫瘤微環境中的另一支力量：髓系細胞。它們原本是免疫防線的重要成員，卻常常在腫瘤內部被重新編程，反過來幫助腫瘤壓制免疫反應。誰在驅動這一過程，一直是腫瘤免疫領域的重要問題。

2026年4月3日，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心張成城教授團隊在Science Immunology在線發表了題為“Claudins interact with LILRB immune inhibitoryreceptors to promote myeloid immunosuppressionin cancer”的研究型論文，該研究鑒定出緊密連接密蛋白（claudins，CLDNs）與白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族B2（LILRB2）及LILRB5之間的特異性結合。

CLDN18.2–LILRB2相互作用觸發了雙向信號傳導，增強了髓系細胞的免疫抑制活性，并加速了腫瘤進展。這些效應可被LILRB2阻斷所逆轉。綜上，研究揭示了TME中緊密連接蛋白對髓系細胞的一種調控機制，為在癌癥治療中靶向這一通路提供依據。

癌細胞表面的緊密連接蛋白，成為免疫抑制信號分子

研究團隊首先做了一項大規模膜蛋白篩選，希望找到能與髓系免疫抑制受體LILRB2結合的新配體。結果篩出了一個過去很少從免疫角度討論的蛋白家族—Claudins（CLDN）。

Claudins原本最知名的身份，是上皮細胞緊密連接結構的重要組成部分，主要負責細胞之間的屏障功能。但在腫瘤中，這類蛋白常常異常表達、定位紊亂，甚至暴露在細胞表面，給了它們新的發揮空間。

圖1. claudin結合LILRB2和LILRB5

作者發現，多種CLDN家族成員都可以選擇性結合LILRB2和LILRB5，其中與LILRB2結合最強的代表之一，就是近年腫瘤治療熱門靶點 CLDN18.2。后續結構與突變實驗進一步證明，CLDN18.2胞外區的關鍵保守序列，是完成這一結合的核心區域。換句話說，癌細胞表面的CLDN18.2，并不只是一個腫瘤標志物，它還能直接與免疫細胞對話。

這不是單向作用，而是一條雙向通訊通路

很多人會把配體-受體關系理解為單向傳遞：一個發信號，一個接信號。但這項研究顯示，CLDN18.2與LILRB2之間更像是雙向通信。

一方面，CLDN18.2結合LILRB2后，可誘導LILRB2胞內ITIM結構域磷酸化，并招募SHP-1等抑制性分子，啟動經典免疫抑制信號通路。也就是說，髓系細胞接收到的是別激活、別攻擊的信號。

圖2. CLDN18.2和LILRB2相互作用誘導信號轉導

另一方面，當LILRB2與腫瘤細胞表面的CLDN18.2結合后，腫瘤細胞內部的MAPK、AKT等通路也被激活。這些通路與細胞增殖、生存、遷移密切相關，意味著腫瘤細胞也從這次接觸中獲益。

這就解釋了為什么腫瘤微環境里的某些細胞接觸，會形成一種穩定的互利關系：癌細胞壓制免疫，免疫細胞反過來縱容腫瘤。

圖3. CLDN18.2與LILRB2的空間相互作用

臨床樣本提示：兩類細胞靠得越近，患者預后越差

在初探機制后，該機制是否真實存在于患者體內，是這類研究最關鍵的一步。

作者分析了胰腺癌以及多個公開腫瘤隊列數據后發現：CLDN18高表達、LILRB2高表達，均與更差生存相關。在胰腺癌中，同時低表達CLDN18與LILRB2的患者，整體生存情況最好。

更有意思的是，研究團隊使用空間轉錄組算法分析乳腺癌、結直腸癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌等多個隊列后發現：LILRB2高表達巨噬細胞越靠近CLDN陽性腫瘤細胞，患者治療結局越差。

圖4. CLDN18.2-LILRB2相互作用誘導骨髓細胞的免疫抑制活性

這說明問題不只是表達高不高，還包括它們站得有多近。腫瘤微環境里，空間關系本身就是生物學信息。

髓系細胞被重新編程，T細胞功能進一步受壓制

接下來作者把重點進一步放在了功能層面。

在人來源MDSC（髓源性抑制細胞）與T細胞共培養體系中，加入CLDN18.2相關刺激后，T細胞增殖下降，IFN-γ和TNF-α等效應因子減少，提示抗腫瘤功能被壓制。而使用LILRB2阻斷抗體后，這種抑制作用明顯減弱。

圖5. CLDN18.2和LILRB2的相互作用支持LILRB2轉基因小鼠的腫瘤生長和轉移

同時，髓系細胞表型也發生變化：更趨向免疫抑制狀態，而非促炎激活狀態。

簡單說，腫瘤細胞通過CLDN18.2向髓系細胞發送信號，讓這些原本可能參與抗腫瘤的免疫細胞，轉變成抑制T細胞的內應。這也是許多患者對T細胞檢查點治療反應不佳的潛在原因之一。

動物實驗給出了更直接的答案：攔住LILRB2后，腫瘤不再那么順

體外機制說得再完整，最終還是要看體內是否成立。研究團隊隨后在轉基因及人源化小鼠模型中做了驗證。

結果很直觀。攜帶CLDN18.2的腫瘤模型生長速度更快，腫瘤組織里聚集了更多具有抑制性的髓系細胞，而原本負責殺傷腫瘤的CD8? T細胞和NK細胞數量則明顯下降。換句話說，腫瘤不僅長得更快，還把周圍免疫環境調整成了更有利于自己的狀態。

圖6. 在人源化小鼠模型中，CLDN18.2和LILRB2的相互作用支持腫瘤生長和轉移

當研究者加入LILRB2阻斷抗體后，這種優勢開始被打破。腫瘤增殖受到抑制，肺部轉移灶減少，動物生存時間延長，同時腫瘤內部的效應免疫細胞重新增加。

這些結果說明，CLDN18.2-LILRB2并不是一個停留在細胞實驗里的信號軸，它確實會影響腫瘤在體內的進展過程。對藥物開發來說，這一點很關鍵—因為它意味著這條通路具備真實的干預價值。

這項發現，對CLDN18.2藥物開發意味著什么？

CLDN18.2這幾年熱度很高，已經成為實體瘤領域最受關注的靶點之一，尤其是在胃癌、胰腺癌等方向，已有多個抗體、ADC、CAR-T項目推進，部分產品已經進入臨床兌現階段。

過去行業對CLDN18.2的理解，更多停留在腫瘤細胞表面標志物—也就是找到它、結合它、殺傷它。但這篇文章把問題往前推了一步。CLDN18.2可能不僅是一個被識別的靶點，它本身還在參與免疫抑制網絡的搭建，幫助腫瘤調動髓系細胞，壓制有效免疫反應。

如果這一機制在更多患者中得到驗證，那么靶向CLDN18.2的意義就會發生變化：它不只是清除腫瘤細胞，也可能同時切斷腫瘤與免疫抑制細胞之間的聯系。

圖7. CLDN-LILRB2-NF -κB-NEAT1信號通路調控MDSC功能

這也給聯合治療提供了新的思路。比如CLDN18.2藥物聯合LILRB2通路抑制劑，或者與其他免疫治療聯用，理論上都值得進一步探索。現有CLDN18.2藥物平臺已經較成熟，因此這類機制延伸有機會更快進入轉化階段。

綜上，這篇工作的意義，不只是新增了一組受體和配體名稱。

它真正提示我們的是：腫瘤免疫逃逸，很多時候不是被動躲藏，而是主動經營周圍環境。它會利用本來屬于結構蛋白的分子，去和免疫細胞溝通，再把這些細胞變成對自己有利的力量。過去大家把注意力更多放在T細胞身上，這當然沒有錯。但越來越多證據說明，髓系細胞往往決定了腫瘤微環境的底色，也決定了很多免疫治療為什么效果有限。誰能把這些被帶偏的髓系細胞拉回來，誰就可能拿到下一階段腫瘤免疫治療的重要籌碼。CLDN18.2-LILRB2，就是其中值得繼續追蹤的一條線索。

原文連接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adt7832

https://medicalxpress.com/news/2026-04-immune-cells-tumor-allies-cancer.html

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