克雷格·文特爾（Craig Venter）

撰文｜謝曉亮

2001年2月，人類文明迎來了一個里程碑式的時刻：《自然》[1]與《科學》[2]雜志相繼發表了人類基因組序列草圖。2月15日，由中、美、英、日、法、德六國組成的“人類基因組計劃”公共聯合體在《自然》雜志公布了首個人類基因組草圖及分析，投資約30億美元。中國作為唯一參與其中的發展中國家，由剛成立的北京華大基因研究中心聯合國家人類基因組南、北方中心，承擔了其中1%的測序任務，經費來源于科技部的863項目。次日，由克雷格·文特爾[3]所領導的Celera公司——這支采用全新技術路徑的“民營隊”——在《科學》雜志上發布了其人類基因組序列（殊不知是Venter 本人的基因組）, 與國際隊共同抵達了這座人類里程碑。

2001年2月15日《自然》雜志封面和2001年2月16日《科學》雜志封面

上個星期， 我與同事黃巖誼在昌平實驗室籌劃一個紀念人類基因組二十五周年的國際學術會議，正欲去信邀請克雷格·文特爾出席。未料信未及擬，噩耗先至——克雷格·文特爾已于2026年4月29日在圣地亞哥溘然長逝，享年七十九歲。那位在基因組學疆域里策馬揚鞭、從不循規蹈矩的“科學狂人”，竟就此謝幕，令人深感惋惜。

我與文特爾的初次見面，要追溯到1997年。 當時我在美國太平洋西北國家實驗室擔任PI，時任能源部（DOE）的領導Aristides(Ari)Patrinos在組織美國科學促進會（AAAS）年會時邀請文特爾和我作為他們支持的項目負責人同臺做學術報告，并共進早餐。文特爾講的是他剛完成的流感嗜血桿菌基因組測序——人類歷史上第一個被完全破譯的細菌基因組；我講的是我實驗室剛完成的室溫下單分子動力學研究。席間初見，文特爾神采飛揚，言辭鋒利。Ari Patrinos此后在人類基因組計劃國家隊與民營隊（Celera公司）之間的博弈中扮演了重要的斡旋角色——而那頓早餐，也讓我無意間觀察到了歷史大幕拉開前的一個側影。

克雷格·文特爾（左）；阿里·帕特里諾斯（Ari Patrinos）（中間）；弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在2000年6月26日人類基因組新聞發布會上

1990年人類基因組計劃在美國正式啟動，預計耗時十五年，DNA雙螺旋結構的發現者James Watson擔任其首任負責人[4]。 然而，歷史的節奏遠比規劃書上的時間表更為緊湊。被譽為基因檢測領域“黃埔軍校”的Applied Biosystems（ABI）公司剛推出ABI Prism 3700型毛細管測序儀，文特爾便迅速估算：若有二三百臺這樣的儀器晝夜不停地運轉，他便能搶在國家隊之前，先一步完成人類基因組的測序。 于是他說服ABI的總裁兼首席執行官Tony White，和CTO Mike Hunkapiller,于1998年共同創立了ABI旗下的Celera Genomics，文特爾親任總裁，公開聲稱2001年便可完成人類基因組全部測序，而公共計劃原定要到2005年才完成。 這迫使公共計劃緊急提速，雙方在公開較量與私下斡旋中互相競逐。文特爾的核心底牌是“全基因組鳥槍法”（Whole-Genome Shotgun Sequencing）——把整個基因組打碎，依靠超級計算機“蠻力”組裝。三百臺ABI 3700晝夜轟鳴，日產出十七萬五千余條測序讀數。 當時幾乎所有同行都認為這絕無可能。 結果他拼成了！2000年6月26日，在華盛頓白宮，克林頓總統與人類基因組計劃公共聯合體的領導人Francis Collins，以及文特爾領導的Celera團隊并肩宣布人類基因組工作草圖繪制完成。[5]

克雷格·文特爾（Craig Venter）（左）；比爾·克林頓（Bill Clinton）（中），弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在2000年6月26日新聞發布會上

人類基因組計劃的完成有著深遠的意義。它催生了下一代測序技術的技術革命，也奠定了個體化醫療——例如癌癥伴隨診斷——的根基。其影響力已遠超生物學范疇，僅舉數例：

• 2022年諾貝爾生理學或醫學獎得主、德國馬普進化人類學研究所的Svante P??bo，正是借助基因組測序技術完成了對尼安德特人基因組的破譯，以古DNA的實證勾勒出智人約三十萬年前起源于非洲、約七萬年前走出非洲后與尼安德特人發生過基因交流（現代歐亞人群中約1%—4%的基因組來自尼安德特人）的演化版圖。[6]

• 2008年,香港中文大學盧煜明教授發明無創產前篩查（NIPT），通過對孕婦血液中2%來自胎兒的DNA的測序，來判別胎兒是否正常，徹底改變了唐氏綜合征等染色體疾病的產前檢測。[7]

• 2020年，新冠伊始，我和曹云龍的北大團隊普及了單個人類B細胞的高通量測序方法，使得全球科學家能夠快速在康復期病人的血液中找到高效新冠中和抗體。[8]

• 2025年，英國生物銀行全基因組測序聯盟（UK Biobank Whole-Genome Sequencing Consortium）在《自然》雜志上發表了490,640名參與者的全基因組測序數據——目前最大規模的人群全基因組測序數據之一，這一基因組學的大數據已導致新的醫藥靶點。[9]

我與文特爾的第二次交集在2004年。那時我已離開太平洋西北國家實驗室，在那里所做的單分子酶學研究讓我獲得了哈佛的終身教職。 基于我們研究的單分子酶循環檢測技術，幾個實驗室正試圖實現單分子DNA測序。初到哈佛的我忙于教書、找經費、搭實驗室，無暇顧及測序儀。當時我正經歷從物理化學向分子生物學的跨界轉型，為了于單個活細菌細胞中在單分子的基礎上定量研究分子生物學的中心法則，我申請了國立衛生研究院首設的“院長先鋒獎”（NIH Director's Pioneer Award）。 該獎項專為支持高風險、高回報的原創研究而設。首屆評選從約一千份提名中遴選出九位獲獎者，每人每年獲五十萬美元直接經費，連續五年。 最終的面試評審官中，便有克雷格·文特爾。 答辯時，他以刁鉆之問步步緊逼，我亂了陣腳，連結論也沒來得及講完就被叫停。我自忖此次機會已然喪失，頗為沮喪。出乎意料的是，我最終還是收到了獲獎通知。說明文特爾最終還是高抬貴手——認可我那份題目大膽的申請書。 也許他要看的，不是能不能在他面前滴水不漏，而是有沒有膽量在科學上冒一次真正值得的風險。

2007年以后，新一代測序儀的出現使得DNA測序的成本的下降速度超越了半導體工業的摩爾定律，當時的行業目標是“千（美）元基因組”。 2008年，我的前博士后孫洪業正在Applied Biosystems（ABI）主持單分子測序儀研發項目，他邀請我去做ABI的顧問。Mike Hunkapiller在ABI退休后去PacBio做CEO，他的繼任者又邀請我加入了ABI的科學家顧問委員會（SAB）。 SAB的牽頭人是參與果蠅基因組測序的劍橋教授Michael Ashburner[10]， 這給了我難得的學習機會。我以前在哈佛做的是基礎研究——大學里的教授——往往擅長把平凡課題的意義歸納得引人入勝，也許學術交流的必備技能。 但我在ABI聽到的是“個體化醫療”——用個人的基因組學信息來為疾病提供個體化治療方案，其意義不言而喻。我一頭扎進了這場方興未艾的技術革命。

在ABI的全員大會上，我見到了克雷格·文特爾——只不過是在大屏幕上，他的畫面是衛星傳輸過來的。文特爾當時好像正開著他那艘九十五英尺的游艇，漂在加拉帕戈斯群島附近的太平洋上——就是達爾文琢磨出進化論的那個地方。 他正忙著收集微生物樣品，要把方圓幾百海里內所有活物統統測一遍。就這樣，宏基因組學讓他給開了個頭。我記憶中的文特爾，就是那個桀驁不馴，好戰求勝的“科學狂人”。

就是在那個時候，我所在的SAB見證和參與了ABI 新一代測序儀 SOLiD 的上市過程。2009 年快退休的Tony White 要把ABI出售給Life Technology，公司方面因此解散了ABI的 SAB。從此我的哈佛實驗室便不再受行業回避約束，開始研制測序儀。 我們開發了一個新的DNA測序化學方法， “熒光產生測序法”[11]。而早在2007年初， Illumina就憑借對Solexa的收購完成了測序儀的市場壟斷，促使我與黃巖誼在北京大學開始合作推動國產測序儀的研發。 目前國際上全基因組測序價格已從1000美元降至約200美元，國產測序儀只需幾百人民幣。 比如經過黃巖誼團隊多年努力，賽納生物科技基于“熒光產生測序法”的 LumoSeq已大幅減低成本[12]，正在有力推動精準醫療的普及。

后來我在哈佛聽文特爾的講座。那時他的科研興趣已先后轉向合成生物學和人類衰老——都是基因組學密切相關，且極具前瞻性。 他似乎志在造物，正在從“解讀生命”轉向“編寫生命”，再到“延長生命”。 他不僅每次都一馬當先，而且總能獲得新的資源支持，以市場化的方式來踐行自己的想法。我告訴他我得到了NIH 先鋒獎，并問他是否還記得面試過我，他會意地點點頭。

“院長先鋒獎”五年的支持徹底改變了我哈佛實驗室的研究范式。可五年資助周期結束后，實驗室又重新面臨尋找項目經費的問題。恰逢NIH開始允許申請人第二次申請這個獎項，也許是因為我第一次的成果口碑，2013年我有幸成為該獎成立以來首次兩次榮獲這一殊榮的人。 這輪資助通過，讓我得以參與繼新一代測序之后又一場新的技術革命——單細胞基因組學。通俗地說，從一個單細胞出發，即可獲得其完整的基因組序列。我的哈佛實驗室2012年開發出均勻單細胞擴增的MALBAC技術[13]。 2014年，我們和北京大學的喬杰和湯富酬教授合作，利用這個技術發明了胚胎植入前遺傳學篩查方法[14]，接生了第一個MALBAC 嬰兒，避免了其父親的遺傳疾病。與之形成對比的是，這位孩子的父親在找到我們之前，花費了兩三年時間，依靠傳統測序手段才查明自身的致病原因。 迄今為止億康基因和北醫三院與國內多家單位合作，該技術已累計幫助上萬個單基因病家庭，成功阻斷了致病基因的后代傳遞。 這項工作已成為單細胞基因組學服務生殖醫學的典型案例。

這一工作是主要是在北京大學完成。我與北大同事蘇曉東，黃巖誼在學校支持下，于2010年創辦了BIOPIC[15]——一個著重學科交叉與技術驅動的生物醫學研究中心。為此，我在高頻率往返北京和波士頓之間八年后，于2018年全職回到母校北京大學，任教于BIOPIC， 并于2020 年加入昌平實驗室。我目前的科研工作，除了基因組醫學，也聚焦到基因組的解碼與調控這一基礎研究方向。人類基因組測序完成時，MIT生物學家Eric Lander曾感慨：“人類基因組，買了本天書，就是難以讀懂。” 25年過去了，我們遠遠未讀懂這部天書。每次實驗室組會，新的觀察、發現都讓我敬畏這本天書的深奧。我甚至覺得，讀懂它，比測序得到它更難！而解析它的意義同樣不言而喻。我為我們的進展感到欣慰[16]，也深知這一探索或許無比漫長！現在誰都會說需要AI，我同意，但我覺得更需要的是AI依靠的精準生物大數據，更需要的是AI很難直接產生的原理。但回望來路，這一切的起點，正是25年前人類終于獲取了這部關乎自身命運的天書！

我與文特爾算不上熟識，但過去二十年在基因組學的工作中，經常不自覺地受到他的啟迪、影響和激勵。他是一個備受爭議的科學家——比如基因測序早期，他曾試圖為人類基因申請專利，引發科學界眾怒。然而，他對人類基因組所做出的貢獻不可磨滅。正由于他的存在，人類基因組測序比原計劃提前多年完成，讓人們可以更早享受它所帶來的紅利。他有過人的洞察力、感召力、凝聚力和執行力。 他會“忽悠”，卻有擔當，更付諸行動——開疆拓土，另辟蹊徑。“全基因組鳥槍法”是他和他的團隊最重要的科學方法學貢獻。他是美國生物醫學體系的叛逆者，卻得以在該體系的包容下施展自己的才華，為人類做出了歷史性的貢獻。

我們追思的是這樣一位卓爾不群，一腔孤勇的科學家英雄。

• 本文作者謝曉亮，系生物物理化學家，現任昌平國家實驗室主任、北京大學李兆基講席教授，理學部主任（兼）。改革開放后大陸學者分別獲得哈佛大學終身教授和冠名講席教授的第一人。于2018年全職回到母校北京大學工作。其團隊的研究顯著提升了胚胎植入前遺傳學檢測的精準度，已使得上萬患有單基因遺傳疾病的家庭成功避免了致病基因的后代傳遞。新冠疫情期間，其團隊研發出的廣譜中和抗體藥物迄今仍保持未被病毒變異株逃逸的記錄。謝曉亮是中國科學院院士，美國國家科學院、國家醫學院、藝術與科學學院三院外籍院士，曾獲多項國內外重要獎項，主要包括美國阿爾伯尼生物醫學獎、美國化學會彼得·德拜物理化學獎、中關村獎突出貢獻獎和騰沖科學大獎。

• 利益沖突聲明：謝曉亮是賽納生物科技（北京）有限公司（Cygnus Biosciences (Beijing) Co., Ltd.）和億康基因有限公司（Yikon Genomics Co. Ltd.）的聯合創始人及股東。

參考資料：

• [1] International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409, 860–921 (2001).
• [2] Venter, J. C. et al. The sequence of the human genome. Science 291, 1304–1351 (2001).
• [3] Venter, J. C. A Life Decoded: My Genome, My Life. Viking, 2007. 中文譯本：《解碼生命》，克雷格·文特爾著.
• [4] Xie, X. S. 悼沃森：DNA結構的世紀傳奇以及一些回憶 [Tribute to Watson: The Century-Long Legend of DNA Structure and Personal Memories]. Mr. Science (賽先生), Nov. 11, 2025. https://mp.weixin.qq.com/s/_JVKMYI68OAmg0jQ2aO0_w
• [5] Davies, K. The Sequence: Inside the Race for the Human Genome. Weidenfeld & Nicolson (UK) / Free Press (US), 2001.
• [6] P??bo, S. Neanderthal Man: In Search of Lost Genomes. Basic Books, 2014.
• [7] Chiu, R. W. K. et al. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 20458–20463 (2008).
• [8] Cao, Y. et al. Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients' B cells. Cell 182, 73–84 (2020).
• [9] UK Biobank Whole-Genome Sequencing Consortium. Whole-genome sequencing of 490,640 UK Biobank participants. Nature 645, 692–701 (2025).
• [10] Ashburner, M. Won for All: How the Drosophila Genome Was Sequenced. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2006.
• [11] Sims, P. A., Greenleaf, W. J., Duan, H. & Xie, X. S. Fluorogenic DNA sequencing in PDMS microreactors. Nature Methods 8, 575–580 (2011).
• [12] 賽納生物科技. LumoSeq測序平臺相關介紹. 微信公眾號, 2025. https://mp.weixin.qq.com/s/tAFNrGxDLVbOsGPEyPp6aQ
• [13] Zong, C., Lu, S., Chapman, A. R. & Xie, X. S. Genome-wide detection of single-nucleotide and copy-number variations of a single human cell. Science 338, 1622–1626 (2012).
• [14] Yan, L. et al. Live births after simultaneous avoidance of monogenic diseases and chromosome abnormality by next-generation sequencing with linkage analyses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 15964–15969 (2015).
• [15] 蘇曉東 主編. 《聚天下英才而用之——BIOPIC十五年》. 北京大學出版社, 2025. ISBN: 9787301369227.
• [16] He, Z. et al. Genome-wide single-cell and single-molecule footprinting of transcription factors with deaminase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 121, e2423270121 (2024).