水飛薊素及其類似物防治骨骼肌萎縮相關疾病的研究進展

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（來源：新醫視丨消化醫訊）

作者簡介

孫超

西安醫學院第一附屬醫院

• 畢業于北京大學醫學部，天津醫科大學醫學/理學博士。西安醫學院第一附屬醫院科研科副主任。執筆以及參與4部臨床指南/專家共識的編寫。

• ScholarGPS學者排名近5年位于全球消化學科前1.93%，肝硬化專業前0.28%，營養專業前1.04%。

• 研究成果被EASL發布的臨床實踐指南，營養不良論著被 New England Journal of Medicine（影響因子96.3）和JAMA（影響因子55）引用。

• 以通訊作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等雜志發表SCI文章百余篇，他引2178次，h指數26。

• 中國營養學會高級會員，CNSLD第五屆全國委員，中國人體健康科技促進會門脈高壓專委會委員。

• SCI期刊JCTH編委、Gastroenterology Report編委，高起點新刊eGastroenterology首屆青年編委。

摘要

骨骼肌萎縮是肌少癥、惡病質及嚴重營養不良等系統性疾病的核心病理特征，不僅會嚴重損害患者的運動能力與生活質量，更是導致晚期腫瘤及化療患者全因死亡率升高的獨立危險因素。目前臨床針對這類骨骼肌消耗性疾病的干預手段仍以營養治療和運動干預為主，但受限于患者普遍存在的“合成代謝抵抗”，整體療效欠佳。水飛薊素是從菊科植物水飛薊種子中提取的多酚類黃酮木脂素混合物，其核心活性成分為水飛薊賓，長期以來作為保肝藥物廣泛應用于各類急慢性肝病的臨床治療。近年來，藥理學與轉化醫學研究發現，水飛薊素及其類似物具有廣泛的全身多靶點生物學效應，可通過調控Keap1-Nrf2氧化應激通路、抑制泛素-蛋白酶體系統（UPS）與系統性炎癥級聯反應、調控MAPK/FoxO信號軸促進肌發生、重編程腫瘤能量代謝等多條途徑，發揮逆轉骨骼肌萎縮、拮抗化療藥物肌肉毒性、改善增齡性肌少癥的作用，展現出良好的臨床轉化潛力。本文系統梳理了水飛薊素類化合物干預骨骼肌萎縮的核心分子機制，總結了其在臨床前動物模型中的藥效學證據，旨在為該類化合物作為新型骨骼肌保護劑的臨床轉化與聯合用藥方案制定提供科學參考。

引言

全球人口老齡化加劇與惡性腫瘤發病率持續上升，使得以骨骼肌含量進行性下降、肌肉功能減退為核心表現的消耗性疾病，已成為威脅全球公共健康的重要問題。骨骼肌是人體最大的器官組織，占健康成人體重的40%~50%，不僅是維持軀體姿勢與運動功能的結構基礎，更是機體氨基酸儲存與全身能量代謝的核心樞紐。當機體處于衰老、慢性炎癥、嚴重創傷、惡性腫瘤等應激狀態時，骨骼肌蛋白合成與降解的生理平衡被打破，最終誘發肌少癥或惡病質。

惡病質是一種多因素介導的臨床綜合征，其核心特征為持續性骨骼肌丟失，可伴或不伴脂肪含量減少，且該病理改變無法通過常規營養支持完全逆轉。流行病學數據顯示，50%~80%的晚期惡性腫瘤患者會出現不同程度的惡病質，不僅會導致患者軀體極度衰弱、免疫功能下降，還會顯著降低放化療的治療耐受性、增加手術并發癥發生風險，最終約20%~30%的腫瘤相關死亡可直接歸因于惡病質。與惡病質不同，肌少癥的發生多與增齡、代謝功能異常、長期運動量不足相關，病理表現為全身肌纖維體積縮小、數量減少，是導致老年人生活自理能力下降的重要原因。

盡管骨骼肌萎縮的臨床危害已得到廣泛認知，但目前臨床仍缺乏經嚴格循證醫學驗證的特異性靶向治療藥物�，F有常規干預手段以補充優質蛋白質、支鏈氨基酸（如亮氨酸）及抗阻運動為主，但對于由重度炎癥風暴、腫瘤衍生因子（如蛋白水解誘導因子PIF、脂質動員因子LMF）、化療藥物（如順鉑）毒性驅動的惡病質患者，單純營養支持常因患者存在的“合成代謝抵抗”難以達到預期效果。因此，篩選可同時干預肌萎縮多條關鍵信號通路、抑制蛋白過度降解、恢復線粒體能量代謝功能的多靶點藥物，已成為該領域的研究熱點。

水飛薊素是從菊科水飛薊屬植物水飛薊的種子中提取的天然活性混合物，其中黃酮木脂素類成分占比達60%~80%。水飛薊賓是水飛薊素中含量最高（占比50%~70%）、生物活性最強的核心成分，以水飛薊賓A、水飛薊賓B兩種非對映異構體的形式存在。過去數十年間，水飛薊素憑借其明確的抗氧化、抗炎、抗纖維化作用，在全球范圍內被廣泛應用于酒精性肝病、代謝相關脂肪性肝病、病毒性肝炎等各類急慢性肝病的治療。隨著分子生物學與多組學技術的發展，越來越多的研究發現，水飛薊素及其類似物的生物學作用并不局限于肝臟。在骨骼肌萎縮的復雜病理進程中，水飛薊素可通過多途徑、多靶點發揮干預作用。本文基于國內外最新研究成果，系統闡述水飛薊素類化合物干預肌少癥與惡病質的核心分子機制，總結其臨床前研究證據，并對其臨床應用前景與發展方向進行展望。

惡病質與肌少癥的病理機制及臨床干預困境

惡病質與肌少癥的病理異質性

惡病質的發生進展源于腫瘤與宿主之間復雜的病理相互作用。腫瘤細胞除自身會大量消耗機體能量與營養物質外，還會釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-1β等促炎細胞因子及多種腫瘤特異性代謝產物。這些炎癥介質經循環系統到達骨骼肌組織后，可激活細胞內異常信號通路，加速肌肉蛋白（尤其是肌原纖維蛋白）的分解。因此，骨骼肌消耗的核心病理基礎，正是肌纖維內蛋白水解過度激活與蛋白合成受抑的雙重失衡。

化療藥物是誘發和加重惡病質的重要因素。順鉑作為臨床廣泛應用的一線鉑類抗腫瘤藥物，是肺癌、卵巢癌、膀胱癌等多種實體瘤的基礎治療用藥，但其在殺傷腫瘤細胞的同時，可誘發嚴重的骨骼肌萎縮，導致患者體重快速下降、肢體肌無力。目前已明確的順鉑致肌萎縮機制包括：激活泛素-蛋白酶體途徑、誘導自噬功能異常、破壞細胞內鈣穩態、損傷線粒體生物合成與動力學平衡、加劇氧化應激反應、促進促炎細胞因子釋放等。

肌少癥的病理機制則與增齡相關的線粒體功能退化、氧化應激失衡密切相關。隨著年齡增長，機體活性氧（ROS）清除能力進行性下降，進而引發線粒體DNA損傷、呼吸鏈功能衰退。持續的低度氧化應激不僅可直接損傷肌纖維結構，還會干擾胰島素、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）等合成代謝通路的信號傳導，最終導致肌肉含量與肌力的持續丟失。

現有臨床干預的局限性

骨骼肌萎縮的病理進程涉及多通路、多環節的異常調控，單一靶點藥物往往難以實現理想的治療效果。以靶向肌肉生長抑制素的單克隆抗體為例，盡管其在臨床前模型中可顯著增加肌肉含量，但在癌癥惡病質患者的臨床試驗中未獲得預期療效，核心原因在于這類藥物無法同時改善惡病質狀態下的系統性炎癥與線粒體代謝功能障礙。因此，臨床亟需具備多靶點調控能力的藥物，而水飛薊素類天然化合物正是該方向的重要候選。

水飛薊素/水飛薊賓干預骨骼肌萎縮的核心分子機制

水飛薊素及其核心活性成分水飛薊賓對骨骼肌的保護作用并非通過單一途徑實現，而是通過多信號通路的協同調控，形成系統性的修復效應，其核心作用機制主要包括以下四個方面。

調控Keap1-Nrf2信號通路，

拮抗氧化應激損傷

氧化應激是驅動肌少癥、化療相關及腫瘤惡病質發生進展的重要始動因素。生理狀態下，低水平ROS可參與細胞正常信號傳導；而在順鉑化療、癌癥等病理狀態下，超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫等ROS大量蓄積，可誘發脂質過氧化、蛋白氧化損傷及DNA鏈斷裂，進而啟動肌萎縮的病理進程。

核因子E2相關因子2（Nrf2）是細胞拮抗氧化應激的核心轉錄因子。生理穩態下，Nrf2與其負向調控蛋白Kelch樣ECH相關蛋白1（Keap1）結合，錨定在細胞質中，并經泛素-蛋白酶體途徑持續降解。水飛薊賓是天然的Nrf2激活劑，可直接作用于Keap1蛋白的富半胱氨酸殘基，誘導其構象改變，阻斷Keap1與Nrf2的結合，抑制Nrf2的泛素化降解。解離后的Nrf2可轉位進入細胞核，與小Maf蛋白形成異二聚體，結合至抗氧化反應元件（ARE）序列，啟動下游抗氧化、細胞保護相關基因的轉錄表達。現有研究證實，水飛薊素干預可顯著上調骨骼肌組織中血紅素加氧酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、NAD(P)H醌氧化還原酶1（NQO1）的mRNA與蛋白表達水平；同時可促進谷胱甘肽（GSH）的從頭合成，恢復萎縮肌肉組織中還原型GSH與氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比值，有效清除過量自由基，阻斷ROS介導的肌蛋白降解級聯反應。

抑制泛素-蛋白酶體系統，

阻斷系統性炎癥級聯反應

泛素-蛋白酶體系統是骨骼肌細胞內蛋白降解的核心途徑。在惡病質進程中，循環中的TNF-α、IL-6等促炎因子與肌細胞膜受體結合后，可激活核因子κB（NF-κB）等炎癥相關轉錄因子，顯著誘導肌肉特異性E3泛素連接酶的表達，其中最關鍵的是三結構域蛋白63（TRIM63，又稱MuRF1）和肌肉萎縮F-box蛋白（MAFbx，又稱Atrogin-1）。這兩種E3泛素連接酶可介導肌球蛋白重鏈等肌絲蛋白的泛素化修飾，進而被26S蛋白酶體識別并降解，最終導致肌纖維萎縮。多項轉化醫學研究證實了水飛薊素對該通路的抑制作用。在順鉑誘導的惡病質小鼠模型中，小鼠血清TNF-α濃度顯著升高，而水飛薊素治療可將其從183pg/mL降至117.40pg/mL。免疫組化與WB實驗進一步顯示，水飛薊賓可呈劑量依賴性地下調肌組織中TRIM63與MAFbx的異常高表達，直接阻斷骨骼肌蛋白的過度泛素化降解。

調控MAPK/FoxO信號軸，

促進肌發生與肌纖維再生

叉頭框O（FoxO）轉錄因子家族是調控肌萎縮相關基因表達的核心樞紐。在氧化應激、化療毒性等病理刺激下，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成員發生異常磷酸化修飾：c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化水平顯著升高，而細胞外信號調節激酶（ERK）磷酸化受到抑制。這種JNK與ERK的磷酸化失衡，會導致FoxO3a去磷酸化并大量轉位至細胞核內，進而激活Atrogin-1、MuRF1及自噬相關基因的轉錄，加速肌萎縮進程。

水飛薊賓可逆轉上述信號通路的異常失衡。研究顯示，在順鉑處理的C2C12肌管細胞及動物肌組織中，水飛薊賓干預可顯著上調ERK磷酸化水平，同時下調JNK磷酸化水平；通過該調控作用，FoxO3a發生磷酸化并滯留于細胞質中，無法入核啟動肌萎縮相關基因的轉錄。

此外，水飛薊素還可促進受損肌纖維的再生修復。研究證實，其可上調生肌分化標志物肌細胞生成素（MyoG）、肌原性分化蛋白（MyoD）、肌球蛋白重鏈（MyHC）的表達，同時抑制肌分化負向調控因子肌肉生長抑制素（Myostatin）的活性，提示水飛薊素不僅可抑制肌蛋白降解，還具有促進肌纖維再生與結構重塑的合成代謝作用。

重編程腫瘤與機體能量代謝，

修復全身代謝穩態

腫瘤惡病質狀態下，癌細胞存在特征性的代謝重編程（如Warburg效應），可大量消耗宿主葡萄糖并生成乳酸，使宿主長期處于能量負平衡狀態；骨骼肌細胞內ATP持續耗竭，進而誘發自噬與肌萎縮。

一項針對胰腺導管腺癌（PDAC）相關重度惡病質的研究顯示，水飛薊賓可顯著逆轉腫瘤與宿主的代謝異常。LC-MS/MS代謝組學分析發現，水飛薊賓處理可誘導胰腺癌細胞發生全局性代謝重編程，顯著降低其糖酵解活性與葡萄糖攝取能力；分子機制研究證實，該作用與水飛薊賓下調腫瘤代謝關鍵調控基因c-MYC的表達、抑制其上游激活因子STAT3的磷酸化密切相關。水飛薊賓通過抑制腫瘤細胞的異常代謝，可間接阻斷腫瘤釋放的惡病質誘導信號，改善宿主全身葡萄糖穩態，為骨骼肌提供充足的能量底物，修復受損的線粒體能量代謝功能，從源頭上拮抗惡病質介導的全身系統性消耗。

臨床前研究的藥效學證據

大量動物模型實驗已為水飛薊素/水飛薊賓干預肌少癥與惡病質提供了充分的體內藥效學支持，相關研究主要基于以下四類經典模型開展。

化療誘導的惡病質模型

順鉑誘導的惡病質模型是目前公認的、可高度模擬臨床化療相關肌萎縮的動物模型。體內研究顯示，對C57BL/6小鼠、Swiss雜交小鼠給予3~4mg/kg順鉑干預，可誘發小鼠體重下降、攝食量減少，同時三頭肌、股四頭肌、腓腸肌等四肢骨骼肌重量顯著降低。

蘇木精-伊紅（H&E）染色病理結果顯示，順鉑化療可導致小鼠肌纖維出現明顯的退行性改變與萎縮。而在順鉑干預的同時或提前給予水飛薊素（80mg/kg灌胃、100 mg/kg預防性給藥等方案），可顯著逆轉小鼠的肌肉病理損傷。研究證實，水飛薊素不僅可有效緩解小鼠體重與肌肉濕重的丟失，還能使萎縮肌纖維的橫截面積（CSA）、最小Feret直徑恢復至接近正常對照組水平；同時可顯著提升小鼠的抓力，提示其不僅可改善肌肉含量，還能實質性恢復肌肉的收縮功能。此外，肌纖維類型分析發現，水飛薊素可逆轉化療誘導的I型（慢縮紅�。�、II型（快縮白�。┘±w維丟失與比例失衡。

腫瘤惡病質模型

在可高度模擬臨床胰腺癌病程的原位荷瘤小鼠模型中，水飛薊賓干預可同時發揮抗腫瘤與抗惡病質的雙重作用。研究顯示，連續3周給予水飛薊賓，不僅可顯著縮小小鼠胰腺原位腫瘤體積、降低腫瘤細胞增殖指數Ki67的表達，還可有效緩解小鼠骨骼肌與脂肪組織的進行性消耗。生理功能測試結果證實，水飛薊賓治療組荷瘤小鼠的絕對肌肉重量、轉棒實驗掉落潛伏期、整體自主活動水平均顯著高于未治療的荷瘤對照組。

運動負荷與增齡性肌少癥模型

對于非腫瘤因素導致的肌肉功能下降，如高強度運動負荷、增齡相關的肌少癥，水飛薊素同樣表現出明確的肌肉保護作用。一項針對8周規律抗阻訓練大鼠的研究顯示，運動前給予100mg/kg水飛薊素干預，可顯著促進大鼠運動后的肌肉恢復與生理性肥大。病理組織學評估發現，水飛薊素干預組大鼠的股四頭肌、腓腸肌肌纖維多邊形結構與橫紋形態更完整，過度機械負荷導致的肌纖維撕裂、炎癥細胞浸潤程度顯著減輕；同時，水飛薊素可促進肌肉組織內微血管生成，為肌纖維的高強度收縮提供充足的氧氣與營養供應。功能學測試結果顯示，水飛薊素組大鼠在最大耐力測試中的奔跑時間與奔跑距離均顯著優于維生素C補充對照組，提示其具有明確的抗疲勞、提升運動耐力的作用。

多器官保護效應的協同獲益

骨骼肌功能的正常維持，離不開其他臟器功能的協同支持，而惡病質常伴隨心肺功能損傷、肝臟代謝紊亂等多器官異常。研究顯示，在運動負荷模型中，水飛薊素干預可增加大鼠肺泡容積、增厚支氣管平滑肌，同時促進肺組織毛細血管生成，提升劇烈運動狀態下的肺氣體交換效率與肺彌散能力。在肝臟層面，水飛薊素可顯著減輕高強度應激狀態下的肝細胞脂質沉積，抑制枯否細胞介導的肝臟炎癥反應，保障肝臟為骨骼肌持續提供葡萄糖、脂肪酸等能量底物。這種對“肺-肝-肌肉軸”的整體調控作用，進一步體現了水飛薊素多效性生物學作用的臨床價值。

臨床轉化的挑戰與未來發展方向

盡管水飛薊素/水飛薊賓在臨床前研究中展現出良好的干預效果，但其向臨床抗肌少癥、抗惡病質治療藥物的轉化，仍需克服一系列關鍵的藥學與臨床研究障礙。

藥代動力學瓶頸與制劑學創新

水飛薊賓的臨床應用核心限制在于其水溶性極差（約0.04mg/mL），且脂溶性特征使其難以穿透腸道上皮細胞膜，口服絕對生物利用度普遍低于1%。同時，吸收入血的水飛薊賓會快速在肝臟與腸道經UGT酶、SULT酶代謝，生成葡萄糖醛酸、硫酸酯結合物，發生顯著的首過效應，進一步降低了其體內生物活性。

為突破這一瓶頸，目前制劑學研究主要聚焦于新型藥物遞送系統的開發，包括納米顆粒、聚合物膠束（如PEO-b-PBCL納米膠束）、磷脂復合物（Phytosomes）等載體對水飛薊賓進行包載。已有研究證實，膽酸鈉/磷脂混合膠束、葉酸靶向的Pluronic F127納米膠束等遞送系統，可將水飛薊賓的載藥率與生物利用度提升數倍，同時顯著提高藥物在肝臟、腫瘤組織、骨骼肌等靶組織中的蓄積濃度。

聯合用藥的增效減毒策略

順鉑、多柔比星、紫杉醇等化療藥物是實體瘤臨床治療的基石，但其誘發的嚴重骨骼肌萎縮、多臟器毒性，是影響患者生存質量與治療預后的重要因素�，F有研究證實，水飛薊素與化療藥物聯合應用，可發揮明確的“增效減毒”協同作用：一方面，水飛薊賓不會干擾化療藥物的腫瘤殺傷活性，還可在乳腺癌、腎癌、肝癌等細胞系中逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥性，提升化療敏感性；另一方面，其可通過激活Nrf2通路、發揮抗氧化作用，保護骨骼肌、心肌、腎臟等正常組織免受化療相關的氧化應激損傷。

未來，將水飛薊素與GLP-1受體激動劑、能量代謝靶向藥物等聯合應用，有望在改善患者系統性胰島素抵抗、逆轉骨骼肌萎縮方面實現協同增效，進一步提升臨床治療效果。

臨床前模型優化與精準醫學策略的應用

在開展大規模隨機對照試驗（RCT）之前，需借助高保真的惡病質動物模型（如基因編輯自發腫瘤模型），進一步驗證水飛薊素的長期療效與安全性。同時，肌少癥與惡病質患者在肌肉丟失速率、系統性炎癥水平、代謝紊亂程度等方面存在高度異質性，未來的臨床試驗設計需引入人工智能與機器學習算法，基于患者的多組學數據與臨床表型進行精準分層，篩選出水飛薊素干預的優勢獲益人群，實現骨骼肌保護的個體化治療。

結論

現有研究證據表明，水飛薊素、水飛薊賓及其類似物的生物學作用已遠超傳統保肝藥物的應用范疇。作為一類具有多靶點調控活性的天然化合物，其可通過激活Keap1-Nrf2抗氧化通路、抑制TRIM63/MAFbx介導的肌蛋白過度泛素化降解、調控ERK/JNK-FoxO信號軸促進肌纖維再生、重編程全身能量代謝等多條途徑，從分子、細胞到器官層面，多維度發揮拮抗骨骼肌萎縮的作用。針對腫瘤侵襲、化療毒性、增齡、運動負荷等多種誘因導致的肌少癥與惡病質，水飛薊素均展現出明確的組織保護與功能恢復效果。隨著新型藥物遞送系統的不斷發展、聯合用藥策略的逐步完善以及精準醫學研究的深入推進，水飛薊素類化合物有望完成臨床轉化，成為安全、有效的新型骨骼肌保護劑，為肌少癥與惡病質患者的臨床治療提供新的選擇。

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