唐氏綜合征是智力障礙最常見的遺傳病因，它由患者多出的一條21號染色體所致，因此也被稱作“21三體綜合征”。除了智力障礙，超過90%的患者成年后會發(fā)展出阿爾茨海默病。威斯康星大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家André Sousa教授指出，“過去已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合征患者在20歲左右會出現(xiàn)神經(jīng)炎癥，這可能導(dǎo)致了神經(jīng)元死亡和退行性變化。”

但在近日的《科學(xué)》雜志上，Sousa教授和同事進一步發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合征患者在大腦發(fā)育階段，就已經(jīng)出現(xiàn)了非常明顯的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變的跡象。這一過程最早可追溯到3歲之前，并涉及廣泛的基因失調(diào)。除此之外，研究團隊還系統(tǒng)描繪了唐氏綜合征嬰兒出生3年內(nèi)大腦前額葉皮層的分子圖譜，揭示了未曾發(fā)現(xiàn)的早期病理變化。

直覺上，人們可能會認為唐氏綜合征的病理只是源于21號染色體上多出的一條拷貝，即所謂的“基因劑量效應(yīng)”。然而，新研究發(fā)現(xiàn)真實情況遠比這復(fù)雜得多。研究人員分別收集了5名患兒和5名對照健康嬰兒前額葉皮層的死后捐贈樣本。隨后他們對樣本進行了單細胞核測序，研究共分析了超過22萬個細胞核的基因表達和染色質(zhì)可及性，用于判斷基因的開放狀態(tài)。

結(jié)果顯示，唐氏綜合征大腦中存在廣泛的染色質(zhì)和基因表達失調(diào)，且這種失調(diào)不僅限于21號染色體，而是波及到其他區(qū)域。例如在某些細胞類型中，19號染色體的染色質(zhì)開放性和轉(zhuǎn)錄活性增加程度甚至超過了21號染色體。這說明，額外的21號染色體通過復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，引發(fā)了更深的連鎖反應(yīng)，而非簡單的劑量效應(yīng)。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

前額葉皮層是大腦負責(zé)高級認知和工作記憶的核心區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合征嬰兒的興奮性神經(jīng)元數(shù)量會異常增加，但與此同時，這些神經(jīng)元卻處于嚴重的代謝應(yīng)激狀態(tài)。神經(jīng)元與線粒體功能、氧化磷酸化和活性氧相關(guān)的基因表達顯著上調(diào)，而突觸相關(guān)基因則大幅下調(diào)。

此外，這些神經(jīng)元表現(xiàn)出凋亡途徑的激活，促凋亡因子表達增加。這意味著，在出生后，大腦突觸形成和神經(jīng)回路建立的關(guān)鍵窗口期，唐氏綜合征嬰兒的興奮性神經(jīng)元不僅能量代謝崩潰，還在發(fā)生自我凋亡。

除了神經(jīng)元，大腦中的膠質(zhì)細胞也會產(chǎn)生異常。例如，研究者發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細胞會產(chǎn)生嚴重的分化障礙。分析發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合征嬰兒的少突膠質(zhì)細胞前體細胞似乎“卡”在了不成熟階段，難以分化為成熟的、能形成髓鞘的細胞。

圖片來源：123RF

綜合來看，在唐氏綜合征嬰兒出生3年內(nèi)的前額葉皮層中，已經(jīng)可以檢測到6種神經(jīng)退行性變化標志，包括代謝功能障礙、氧化應(yīng)激、突觸丟失、神經(jīng)炎癥、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡和細胞死亡途徑激活。這些通常與阿爾茨海默病等老年性癡呆相關(guān)的分子特征，在唐氏綜合征患兒的大腦中提前了幾十年出現(xiàn)。

研究人員指出，對唐氏綜合征患者來說，神經(jīng)退行性變過程并非等到成年以后才啟動，而是在出生后早期發(fā)育階段就已經(jīng)悄然進行。神經(jīng)發(fā)育缺陷與神經(jīng)退行性改變可能相互交織，并共同加劇。這提示，針對唐氏綜合征的干預(yù)策略可能需要從早期階段就開始，而非等到認知功能明顯下降之后。

參考資料：

[1] Molecular and cellular processes disrupted in the early postnatal Down syndrome prefrontal cortex. Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea1549

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