抗癌治療最棘手的難題，從來不是藥物本身不夠強，而是藥物找不到精準的 "路"。靜脈注射的化療藥物在全身四處擴散，真正能穿透腫瘤屏障、進入癌細胞內部的劑量不足 1%，不僅療效大打折扣，還會帶來嚴重的全身副作用。如果能把藥物直接遞送到癌細胞的 "能量中樞"——線粒體，就能精準切斷腫瘤的能量供應，觸發細胞凋亡，同時繞過耐藥機制。但面對成千上萬種納米顆粒候選者，如何快速找到最擅長跑完"血管→腫瘤→細胞→線粒體"這條死亡賽道的選手，一直是納米醫學領域的瓶頸。

近日，發表在國際頂級期刊Advanced Materials上的一項突破性研究，為這個難題提供了革命性的解決方案。來自新加坡國立大學的研究團隊開發了一套基于 DNA 條形碼的高通量體內篩選平臺，能同時追蹤 30 種不同金納米顆粒在動物體內的完整命運——從全身器官分布，到腫瘤內不同細胞亞型的攝取，再到線粒體的亞細胞定位。這項技術將納米藥物的篩選效率提升了 30 倍，最終篩選出的最優載體聯合溫和光熱治療，實現了 99% 的腫瘤消退，為精準癌癥治療開辟了全新路徑。

這個平臺的核心創新，是給每一種納米顆粒都貼上了獨一無二的"DNA 身份證"。研究人員為不同形狀、尺寸和表面修飾的金納米顆粒，分別連接了一段長度為 56 個核苷酸的特異性 DNA 序列。這些條形碼經過特殊設計，兩端帶有通用引物結合位點便于擴增，中間包含 8 個獨特核苷酸用于區分不同顆粒，同時在末端引入了硫代磷酸酯修飾，能抵抗體內核酸酶的降解。當把 30 種帶標簽的納米顆粒混合后一次性注射到荷瘤小鼠體內，24 小時后只需提取不同組織、細胞和細胞器中的 DNA，通過高通量測序就能定量讀出每一種顆粒在各個部位的富集程度。與傳統的 "一種顆粒一組動物" 的試錯法相比，這種多路復用技術僅用傳統方法 1/30 的實驗動物，就產出了超過 1000 個高質量的體內數據點，大幅降低了成本和時間消耗。

用于線粒體靶向篩選的條形碼金納米顆粒（NPs）示意圖

為了確保系統的可靠性，研究人員首先用 6 種不同形狀（球形、棒狀、三角形）和尺寸（30-40nm、70-80nm）的金納米顆粒進行了體外驗證。所有顆粒都修飾了線粒體靶向配體三苯基膦（TPP）和 DNA 條形碼，實驗結果顯示，TPP 修飾的顆粒在線粒體中的富集度顯著高于未修飾組，且條形碼在生理 pH、血清環境下都能保持穩定，不會從顆粒表面脫落。共聚焦顯微鏡和透射電鏡也直接觀察到了金納米顆粒在線粒體基質中的聚集，證實了系統的準確性。

在此基礎上，研究人員將材料庫擴展到了 30 種金納米顆粒，涵蓋了 5 種最具臨床潛力的形狀（球形、棒狀、三角形、立方體、雙錐體）、2 種尺寸（40nm 和 80nm），以及 3 種腫瘤靶向配體（葉酸 FA、透明質酸 HA、RGD 肽）。他們在皮下乳腺癌、原位乳腺癌和雙側乳腺癌三種模型中，系統評估了這些顆粒的生物分布。

一個關鍵發現顛覆了很多人的認知：納米顆粒的線粒體遞送效率，與它在腫瘤組織中的整體富集程度呈極強的正相關。也就是說，那些能高效穿透血管、在腫瘤中積累的顆粒，才更有可能最終到達線粒體。這一結果提醒研究者，不能只在細胞水平追求線粒體靶向能力，而忽略了體內腫瘤積累這個更基礎的瓶頸——如果連腫瘤都進不去，再強的細胞內靶向能力也無從談起。

在所有 30 種候選顆粒中，兩種修飾了葉酸的 80nm 納米顆粒脫穎而出：立方體（CL-FA）和球形（PL-FA）。有趣的是，這兩種顆粒雖然線粒體靶向效果相當，卻依靠完全不同的生物學機制。立方體顆粒 CL-FA 展現出了極強的細胞攝取能力，無論是癌細胞還是腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），都能高效吞噬它。機制研究發現，CL-FA 主要通過網格蛋白介導的內吞作用進入細胞，并且能特異性結合細胞膜上的曲率感應蛋白 PACSIN2 和 ARHGAP26，這種形狀依賴的相互作用大大加速了它的內化過程。而球形顆粒 PL-FA 的細胞攝取效率其實并不高，但它的表面會形成一層獨特的 "蛋白冠"——富含白蛋白、載脂蛋白 E 和載脂蛋白 A-I 等去調理素。這些蛋白就像給納米顆粒穿上了一件 "隱身衣"，能幫助它逃避肝臟和脾臟的清除，顯著延長血液循環時間，從而通過腫瘤的高通透性和滯留效應（EPR 效應）實現高效的腫瘤積累。

研究人員選擇了光熱性能更優的 CL-FA 進行聯合治療實驗。他們將靶向線粒體 ATP 合成酶 6 基因（ATP6）的小干擾 RNA（siRNA）負載到 CL-FA 表面，靜脈注射到荷瘤小鼠體內。24 小時后，用 808nm 近紅外激光照射腫瘤部位，利用金納米顆粒的表面等離子體共振效應產生溫和的局部熱療（43-48℃）。結果令人振奮：單次治療后，所有小鼠的腫瘤幾乎完全消退，抑制率達到 99%。更重要的是，這種聯合療法不僅直接殺死了癌細胞，還成功重塑了腫瘤免疫微環境——CL-FA 被 TAMs 大量攝取后，線粒體功能受損和熱應激共同作用，將免疫抑制的 M2 型巨噬細胞重編程為抗腫瘤的 M1 型，激活了全身的抗腫瘤免疫反應。

這項研究還解答了納米醫學領域兩個長期存在的爭議。首先，通過對比皮下和原位乳腺癌模型，研究人員發現納米顆粒的腫瘤分布和線粒體靶向趨勢高度一致，證明了皮下腫瘤模型在納米藥物初步篩選中的可靠性，為后續研究提供了重要的方法學依據。其次，在雙側乳腺癌模型中，左右兩側腫瘤的納米顆粒積累沒有顯著差異，說明納米藥物的靶向性不受腫瘤左右位置的影響，消除了臨床應用中的一個潛在顧慮。

當然，這項研究目前仍處于臨床前階段。金納米顆粒的長期生物安全性、規模化生產的成本控制，以及從嚙齒類動物到人類的療效外推，都是未來需要解決的問題。但不可否認的是，DNA 條形碼高通量篩選平臺為納米醫學帶來了范式轉變 ——從過去依賴經驗的 "試錯法"，轉向了基于數據的理性設計。未來，研究團隊計劃將材料庫進一步擴大到有機納米顆粒（如脂質體、聚合物納米粒），并引入人工智能算法分析海量數據，建立納米顆粒體內行為的預測模型。同時，他們還將探索這個平臺在其他細胞器靶向（如細胞核、溶酶體）和疾病治療（如心血管疾病、神經退行性疾病）中的應用。

對于全球數千萬癌癥患者來說，這項技術意味著更精準、更安全、更有效的治療方案。當納米藥物終于能 "指哪打哪"，將抗癌藥物精準遞送到癌細胞的核心部位時，我們離攻克癌癥的目標又近了一大步。

參考文獻：

Xingyue Huang,Xuehao Tian,Kuei Chen, et al. High-Throughput In Vivo Subcellular Analysis of Gold Nanoparticles for Tumor Mitochondrial Targeting, Advanced Materials(2026). DOI:10.1002/adma.202517706.

來源 | 生物谷

編輯 | 江畔

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