上海
三陰性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）是惡性程度最高的乳腺癌亞型，由于缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長因子受體2（HER2）的表達，這類乳腺癌患者無法從激素治療或HER2靶向治療中獲益。
目前，針對TNBC的治療手段相對有限，傳統化療雖然可以緩解部分癥狀，但療效往往不持久。并且，只有部分患者能從化療中獲得理想效果。為什么同樣的藥物，在不同患者身上效果差異如此之大？科學家們一直在尋找答案。
近日，一項發表在《自然》雜志上的研究，通過對超100名TNBC患者的近43萬個細胞進行單細胞分析，繪制出了一張前所未有的“腫瘤細胞地圖”。他們發現，不同患者之間的腫瘤在基因和細胞水平上具有獨特的特征，并且可能會影響免疫系統功能以及對治療的反應。此外，他們還發現了幫助預測患者對化療反應程度的新策略，有望助力判斷哪些患者更易從化療中受益。
研究人員發現，根據癌細胞自身的基因表達特征，可以將三陰性乳腺癌患者分為四種不同的“原型”，這四種原型與化療反應密切相關：
原型1（ARC1） 類似于乳腺分泌性細胞，與細胞凋亡和上皮-間充質轉化相關；
原型2（ARC2） 類似于基底細胞，與較差的化療反應相關。攜帶這種原型的患者對化療不敏感，更容易出現殘留病灶；
原型3（ARC3） 以干擾素信號通路活躍為特征，與良好的化療反應密切相關。這類患者更容易實現病理完全緩解——即化療后腫瘤完全消失；
原型4（ARC4） 富集雄激素受體，代表了一類激素通路活躍的亞型。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
過去的分析方式常常會將癌細胞、免疫細胞與其他細胞混雜在一起，結果發現，有些三陰性乳腺癌患者腫瘤里，與免疫相關的基因非常活躍。他們曾將這種類型稱為“免疫調節型”，代表著腫瘤的免疫環境很活躍。
然而，新研究基于單個細胞的分析策略表明，過去找到的這些“免疫調節型”三陰性乳腺癌，很可能并非反映了腫瘤周圍免疫細胞的活躍程度，反而是癌細胞自身的基因特征。
此外，研究發現一個腫瘤內部并非所有癌細胞都有著相同的特征。研究團隊識別出13種在單個癌細胞層面反復出現的基因表達程序，這些程序反映了腫瘤內部的異質性。與良好化療反應相關的程序包括，干擾素信號程序、細胞周期S期程序和內質網應激程序。
圖片來源：123RF
在腫瘤微環境中，免疫細胞的組成同樣至關重要。研究發現，與T細胞相比，巨噬細胞與化療反應的關系更為密切。在化療效果好的患者中，干擾素信號相關的巨噬細胞更為豐富。而在化療效果差的患者中，與血管生成和細胞外基質重塑相關的巨噬細胞則占據主導地位。基于這些發現，研究人員開發了兩個預測化療反應的模型，可以通過常規檢測技術預測患者是否屬于高風險人群。
這項研究為三陰性乳腺癌的治療提供了新的思路。通過分析患者腫瘤的類型，醫生在未來有望更準確地預判化療效果，為高風險患者提前規劃替代治療策略。此外，增強特定巨噬細胞亞型的抗腫瘤功能，或者靶向腫瘤相關巨噬細胞，可能成為新的療法研發方向。
參考資料：
[1] Yan, Y., Lin, Y., Kumar, T. et al. Ecotypes of triple-negative breast cancer in response to chemotherapy. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10469-9
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