在藥物化學(xué)的發(fā)展史上，甾體類(lèi)分子是一個(gè)繞不開(kāi)的經(jīng)典骨架。

從口服避孕藥、糖皮質(zhì)激素，到乳腺癌和前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物，甾體藥物曾深刻改變多個(gè)疾病領(lǐng)域的臨床實(shí)踐。由于與內(nèi)分泌、生殖、免疫和代謝等關(guān)鍵生理過(guò)程密切相關(guān)，甾體分子長(zhǎng)期以來(lái)被視為藥物研發(fā)中的重要結(jié)構(gòu)類(lèi)型。

但“經(jīng)典”并不意味著停滯。相反，過(guò)去25年，基于甾體骨架的藥物持續(xù)獲得批準(zhǔn)，并在腫瘤內(nèi)分泌治療、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管/代謝疾病、分子影像以及新型治療模式等方向持續(xù)演進(jìn)。

近期發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上的一篇綜述系統(tǒng)回顧了2000年至2025年全球獲批的23款含完整四環(huán)甾體骨架的新藥，并從藥物化學(xué)角度總結(jié)了這些藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略、靶點(diǎn)作用模式和構(gòu)效關(guān)系。綜述指出，這些獲批甾體藥物可按機(jī)制和臨床應(yīng)用分為四大類(lèi)：性別相關(guān)健康需求或疾病、炎癥相關(guān)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及心血管/代謝疾病。

圖片來(lái)源：參考資料[1]

這也提示我們：甾體化學(xué)的價(jià)值，早已不只是“模擬天然激素”。在新的藥物研發(fā)環(huán)境下，它正在成為承載新機(jī)制、新功能和新分子模式的重要結(jié)構(gòu)平臺(tái)。

經(jīng)典四環(huán)骨架，仍是藥物創(chuàng)新的重要起點(diǎn)

甾體分子的典型結(jié)構(gòu)特征，是具有由A、B、C、D四個(gè)稠合環(huán)組成的四環(huán)骨架。這個(gè)結(jié)構(gòu)看似穩(wěn)定、剛性，卻擁有高度豐富的可修飾空間。

在甾體分子中，不同環(huán)系的氧化狀態(tài)、雙鍵位置、取代基類(lèi)型以及取代基的α/β構(gòu)型，都會(huì)顯著影響其生物學(xué)功能。例如，在雌激素類(lèi)甾體中，A環(huán)酚羥基對(duì)于維持雌激素活性至關(guān)重要；在Δ4-3-酮結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入1,2-雙鍵，可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素活性；在部分神經(jīng)活性甾體中，3β-甲基取代有助于增強(qiáng)其與GABAA受體之間的有利相互作用。B環(huán)和C環(huán)的修飾不僅能夠優(yōu)化受體親和力，也可能影響受體降解、藥理作用分離或代謝穩(wěn)定性等特征。D環(huán)則可容納多樣化側(cè)鏈，也是前藥設(shè)計(jì)的重要位點(diǎn)。

換句話(huà)說(shuō)，甾體骨架并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的疏水四環(huán)結(jié)構(gòu)，而是一個(gè)高度壓縮的“空間信息載體”。在有限的三維結(jié)構(gòu)中，藥物化學(xué)家可以通過(guò)精準(zhǔn)修飾，調(diào)節(jié)受體結(jié)合、代謝穩(wěn)定性、組織分布、給藥方式和安全性窗口。

這也是甾體類(lèi)藥物能夠持續(xù)演進(jìn)的重要原因之一。

早期甾體藥物更多聚焦于替代、增強(qiáng)或抑制體內(nèi)天然激素作用；而今天，甾體骨架既可以作為核受體調(diào)節(jié)劑和分子影像探針，也正在作為靶向遞送、偶聯(lián)藥物和新型分子設(shè)計(jì)中的功能模塊被探索。

過(guò)去25年，甾體藥物創(chuàng)新集中在哪些方向？

從2000年至2025年獲批的甾體藥物來(lái)看，甾體化學(xué)的臨床應(yīng)用主要沿著幾個(gè)方向持續(xù)拓展。

首先，性別相關(guān)疾病與生殖健康仍是甾體藥物重要的應(yīng)用場(chǎng)景之一。孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、雄激素受體（AR）等核受體，是甾體藥物設(shè)計(jì)的核心靶點(diǎn)。圍繞這些靶點(diǎn)，近年獲批的甾體類(lèi)藥物在受體選擇性、給藥方式、組織作用和安全性方面持續(xù)優(yōu)化，覆蓋避孕、絕經(jīng)相關(guān)癥狀、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、前列腺疾病和痤瘡等多個(gè)適應(yīng)癥。

以乳腺癌治療為例，fulvestrant是具有代表性的甾體類(lèi)選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。它并不只是簡(jiǎn)單拮抗雌激素受體，而是通過(guò)阻斷共激活因子結(jié)合，并促進(jìn)ERα降解，從而干預(yù)ERα介導(dǎo)的信號(hào)通路。這一案例說(shuō)明，甾體骨架不僅可用于構(gòu)建受體配體，也可通過(guò)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)影響受體構(gòu)象和蛋白的后續(xù)命運(yùn)。

另一個(gè)值得關(guān)注的例子是fluoroestradiol F 18。它以雌二醇為核心結(jié)構(gòu)，在特定位點(diǎn)引入放射性同位素氟-18，用于PET成像，以輔助檢測(cè)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的ER陽(yáng)性病灶。這使甾體骨架不再只服務(wù)于治療，也可以成為輔助評(píng)估靶點(diǎn)表達(dá)和支持治療決策的重要工具。

▲Fulvestrant和fluoroestradiol F 18簡(jiǎn)介（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

第二，炎癥相關(guān)疾病仍是甾體藥物的重要陣地。糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期以來(lái)是抗炎治療的代表性藥物，但傳統(tǒng)全身用藥可能帶來(lái)代謝紊亂、骨骼發(fā)育受影響、免疫抑制等不良反應(yīng)。因此，新一代甾體抗炎藥物的重要方向之一，是在保持抗炎活性的同時(shí)，盡可能改善安全性。

例如，ciclesonide和dexamethasone cipecilate體現(xiàn)了前藥設(shè)計(jì)與局部活化策略；fluticasone furoate則通過(guò)提升受體親和力、脂溶性和局部暴露等方式改善治療窗口。Vamorolone則代表了另一種方向：通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，旨在部分分離抗炎活性與傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)。

第三，神經(jīng)系統(tǒng)疾病正在成為甾體藥物創(chuàng)新的新興方向。過(guò)去，人們對(duì)甾體藥物的理解主要集中在內(nèi)分泌和免疫調(diào)節(jié)，但神經(jīng)活性甾體及其衍生物的臨床進(jìn)展正在改變這一認(rèn)知。

例如，brexanolone和zuranolone用于治療產(chǎn)后抑郁，ganaxolone則用于CDKL5缺乏障礙相關(guān)癲癇發(fā)作。這些藥物顯示，甾體分子可通過(guò)GABAA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)等機(jī)制影響神經(jīng)興奮性。綜述也特別指出，神經(jīng)甾體及其合成衍生物近年來(lái)呈現(xiàn)出加速臨床轉(zhuǎn)化趨勢(shì)。

第四，在心血管和代謝疾病領(lǐng)域，甾體骨架也在持續(xù)被重新設(shè)計(jì)。例如，圍繞礦物皮質(zhì)激素受體（MR）、法尼醇X受體（FXR）等靶點(diǎn)，研究者正在通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化提升選擇性和安全性。由于多類(lèi)甾體相關(guān)靶點(diǎn)或受體在人體內(nèi)分布廣泛，且部分受體之間存在配體識(shí)別相似性，如何在療效、受體選擇性和組織選擇性之間取得平衡，成為這一領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

總體來(lái)看，過(guò)去25年的獲批藥物說(shuō)明，甾體藥物并沒(méi)有停留在傳統(tǒng)激素治療時(shí)代。它們正在從“受體激動(dòng)或拮抗”走向更復(fù)雜的功能調(diào)控，從單一治療作用走向診斷、遞送和新型分子模式的多元應(yīng)用。

從傳統(tǒng)小分子到新型分子模式：甾體骨架正在被重新定義

如果說(shuō)早期甾體藥物的核心問(wèn)題是“如何調(diào)節(jié)激素受體”，那么今天的甾體化學(xué)正在面對(duì)一個(gè)更加開(kāi)放的問(wèn)題：如何利用甾體骨架的結(jié)構(gòu)特征和生物學(xué)關(guān)聯(lián)，構(gòu)建具有全新功能的藥物分子？

這也是當(dāng)前甾體化學(xué)值得關(guān)注的趨勢(shì)之一。

一方面，許多經(jīng)典甾體激素受體，如ER、AR、PR、糖皮質(zhì)激素受體（GR）和MR，本身就是重要藥物靶點(diǎn)；此外，部分甾體衍生物還可作用于GABAA受體、FXR等其他靶點(diǎn)。通過(guò)對(duì)甾體骨架進(jìn)行精細(xì)修飾，研究者可以改變分子與受體的結(jié)合模式，在特定靶點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)激動(dòng)、拮抗、受體降解或功能分離等不同藥理結(jié)果。

Fulvestrant就是這一思路的代表。它說(shuō)明甾體分子可以不只是“占據(jù)受體”，還可以改變受體命運(yùn)。通過(guò)在甾體骨架上引入較長(zhǎng)的疏水側(cè)鏈，fulvestrant能夠影響ERα構(gòu)象并誘導(dǎo)受體降解，也使甾體骨架成為構(gòu)建受體降解劑的一類(lèi)重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

另一方面，甾體骨架也可以作為新型分子模式中的功能模塊。綜述提到，甾體結(jié)構(gòu)具有較高脂溶性，并且體內(nèi)存在甾體相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，因此甾體可與其他藥物偶聯(lián)，作為脂溶性調(diào)節(jié)單元或轉(zhuǎn)運(yùn)載體，用于調(diào)節(jié)理化性質(zhì)或?qū)崿F(xiàn)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)。

這為甾體化學(xué)打開(kāi)了更廣闊的想象空間。

圖片來(lái)源：123RF

在新型偶聯(lián)和遞送策略中，甾體類(lèi)活性分子可作為潛在載荷或功能模塊被探索。例如，綜述提到，ADC技術(shù)已被用于探索糖皮質(zhì)激素類(lèi)抗炎藥物的靶向遞送；在蛋白降解靶向嵌合體等靶向蛋白降解策略中，雌二醇或地塞米松等甾體結(jié)構(gòu)也可作為識(shí)別ER、GR等核受體的配體模塊，用于構(gòu)建可誘導(dǎo)特定靶蛋白降解的雙功能分子。與此同時(shí)，在前藥設(shè)計(jì)和放射性示蹤劑開(kāi)發(fā)中，甾體骨架的特定位點(diǎn)修飾也可用于調(diào)節(jié)活性釋放、代謝穩(wěn)定性，或?qū)崿F(xiàn)靶點(diǎn)表達(dá)可視化。

這些方向共同說(shuō)明，甾體化學(xué)正在從傳統(tǒng)小分子藥物設(shè)計(jì)，走向更復(fù)雜的“結(jié)構(gòu)平臺(tái)化”應(yīng)用。

它不再只是一個(gè)藥效團(tuán)，也再只是天然激素類(lèi)似物，而可能成為一個(gè)可被重新編程的分子模塊：既能貢獻(xiàn)靶點(diǎn)識(shí)別，也能影響分子性質(zhì)；既能用于治療，也能用于診斷；既能作為獨(dú)立藥物，也能嵌入偶聯(lián)藥物、降解劑、前藥和遞送系統(tǒng)之中。

正因?yàn)槿绱耍磥?lái)甾體化學(xué)的研發(fā)重點(diǎn)不只是發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的受體配體，而是能否圍繞復(fù)雜結(jié)構(gòu)修飾、選擇性控制、代謝優(yōu)化、機(jī)制驗(yàn)證和可放大合成，建立系統(tǒng)化的研發(fā)能力。

經(jīng)典骨架背后的高門(mén)檻：甾體藥物研發(fā)為什么難？

甾體骨架的優(yōu)勢(shì)，也伴隨著明顯的研發(fā)難度。

首先，甾體分子通常具有剛性稠環(huán)骨架和多個(gè)連續(xù)手性中心。要在特定位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性和立體選擇性的氧化、還原、取代、側(cè)鏈引入或構(gòu)型調(diào)整，往往需要高度定制化的路線(xiàn)設(shè)計(jì)。一個(gè)看似微小的取代基變化，可能顯著改變受體親和力、選擇性、代謝穩(wěn)定性和安全性。

其次，甾體藥物的生物學(xué)作用復(fù)雜。不同甾體相關(guān)受體或靶點(diǎn)之間可能存在結(jié)構(gòu)和配體識(shí)別相似性，選擇性不足可能帶來(lái)脫靶效應(yīng)。綜述也指出，甾體藥物開(kāi)發(fā)可能面臨高脂溶性、代謝位點(diǎn)復(fù)雜、受體選擇性不足、組織選擇性不足等挑戰(zhàn)；部分分子還可能因影響肝臟代謝過(guò)程或膽汁排泄而帶來(lái)肝臟安全性風(fēng)險(xiǎn)。

第三，從早期發(fā)現(xiàn)到工藝放大并不容易。甾體類(lèi)分子的早期研究常常需要快速獲得大量結(jié)構(gòu)多樣的類(lèi)似物，用于構(gòu)效關(guān)系探索；而進(jìn)入候選分子優(yōu)化和后續(xù)開(kāi)發(fā)階段后，又需要關(guān)鍵雜質(zhì)與代謝物的制備及結(jié)構(gòu)確證、同位素標(biāo)記、立體化學(xué)表征與絕對(duì)構(gòu)型確證、工藝開(kāi)發(fā)和規(guī)?；桓兜饶芰χС?。

對(duì)于甾體類(lèi)分子而言，“能合成”只是第一步。具有轉(zhuǎn)化價(jià)值的甾體化學(xué)平臺(tái)，需要同時(shí)具備復(fù)雜結(jié)構(gòu)構(gòu)建、區(qū)域與立體選擇性控制、路線(xiàn)優(yōu)化、放大研究和跨技術(shù)平臺(tái)協(xié)同能力。

面向復(fù)雜甾體分子創(chuàng)新，藥明康德提供系統(tǒng)化化學(xué)賦能

甾體類(lèi)分子在內(nèi)分泌、腫瘤學(xué)及新型偶聯(lián)藥物等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，藥明康德研發(fā)化學(xué)服務(wù)部（Research Chemistry Services，RCS）構(gòu)建了覆蓋發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化到工藝開(kāi)發(fā)與規(guī)模化生產(chǎn)的甾體化學(xué)綜合技術(shù)平臺(tái)。依托超過(guò)15年的甾體化學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)以及100余名專(zhuān)職科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，RCS已累計(jì)合成1萬(wàn)余種甾體化合物，在復(fù)雜多手性中心構(gòu)建與結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)修飾方面形成了深厚技術(shù)積累。平臺(tái)建立了20余種甾體手性中心構(gòu)建方法，并配套豐富的甾體起始原料與定制化路線(xiàn)設(shè)計(jì)能力，可高效支持從Hit-to-Lead、新結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)到聚焦化合物庫(kù)構(gòu)建等早期研究需求。

針對(duì)甾體分子結(jié)構(gòu)剛性強(qiáng)、區(qū)域與立體選擇性要求高的特點(diǎn)，RCS能夠通過(guò)路線(xiàn)開(kāi)發(fā)、雜質(zhì)與代謝物合成、同位素標(biāo)記及絕對(duì)構(gòu)型解析等能力，實(shí)現(xiàn)候選分子的系統(tǒng)性研究與優(yōu)化。同時(shí)，平臺(tái)支持毫克級(jí)至公斤級(jí)的交付能力，并通過(guò)早期工藝開(kāi)發(fā)與放大研究縮短開(kāi)發(fā)周期。已有案例顯示，通過(guò)優(yōu)化合成路徑可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)步驟減少83%、項(xiàng)目周期縮短63%，顯著提升研發(fā)效率。

此外，RCS將甾體化學(xué)與創(chuàng)新治療模式開(kāi)發(fā)深度結(jié)合，可支持基于甾體骨架的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、靶向蛋白降解劑、前藥及氮芥類(lèi)分子設(shè)計(jì)與合成，并與分析服務(wù)、反應(yīng)條件篩選、重結(jié)晶平臺(tái)、流動(dòng)化學(xué)、光氧化還原及電化學(xué)等技術(shù)協(xié)同運(yùn)行，實(shí)現(xiàn)從分子創(chuàng)新到可放大制造的無(wú)縫銜接。通過(guò)整合長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)、模塊化技術(shù)體系與跨平臺(tái)能力，甾體化學(xué)平臺(tái)能夠?yàn)榭蛻?hù)提供穩(wěn)定、高效且可擴(kuò)展的化學(xué)賦能，助力復(fù)雜甾體及新型偶聯(lián)分子的研發(fā)與轉(zhuǎn)化。

經(jīng)典骨架的新周期

過(guò)去25年獲批甾體藥物的演進(jìn)說(shuō)明，甾體化學(xué)并不是一個(gè)已經(jīng)完成使命的傳統(tǒng)領(lǐng)域。相反，隨著受體藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、合成方法學(xué)、分子影像和新型偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展，甾體骨架正在以更多方式參與新藥創(chuàng)新。

未來(lái)，甾體藥物研發(fā)的關(guān)鍵，可能不只是找到一個(gè)新的甾體類(lèi)似物，而是如何在復(fù)雜結(jié)構(gòu)修飾、受體選擇性、代謝穩(wěn)定性、組織作用、分子模式創(chuàng)新和可放大制造之間取得平衡。

對(duì)于藥物研發(fā)企業(yè)而言，這需要的不僅是單一反應(yīng)能力，而是貫穿發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化、驗(yàn)證、工藝開(kāi)發(fā)與交付的系統(tǒng)化化學(xué)平臺(tái)。

作為創(chuàng)新的賦能者、客戶(hù)信賴(lài)的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德將持續(xù)通過(guò)獨(dú)特的“CRDMO”業(yè)務(wù)模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來(lái)突破性創(chuàng)新療法。

參考資料：

[1] Zhu et al., (2026). Approved Steroidal Drugs (2000?2025): A Medicinal Chemistry

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[2] Steroid Chemistry. Retrieved May 12, 2026, from https://rcs.wuxiapptec.com/wp-content/uploads/RCS_Steroid-Chemistry_20251203.pdf

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