四川
代謝功能障礙相關脂肪肝?。∕ASLD）影響著全球超三分之一成年人，可進展為肝硬化甚至肝癌，但有效藥物寥寥。其核心驅動因素是肝臟內持續不斷的炎癥，而免疫細胞（尤其是巨噬細胞）的功能紊亂是炎癥的源頭。
2026年5月19日，同濟大學李婧、楊長青及Xia Lu共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表題為“Myeloid Mas drives pyruvate kinase M2-mediated Spi1 lactylation to fuel inflammatory senescence in MASLD”的研究論文，該研究首次完整揭示了一條驅動MASLD進展的、由巨噬細胞主導的核心致病軸，并成功開發出一種能夠精準干預該通路的納米療法，在動物模型中有效逆轉了疾病。
困境：免疫代謝紊亂與炎癥的惡性循環
傳統觀點認為，MASLD是“吃出來”的代謝病。但近年研究發現，免疫細胞的異常激活和代謝重編程，是推動單純脂肪肝向炎癥、纖維化惡性轉化的關鍵。其中，巨噬細胞作為肝臟常駐的“免疫哨兵”，其功能狀態至關重要。科學家們一直在尋找操控這一過程的關鍵“開關”。
突破：鎖定核心“開關”——Mas受體及其下游通路
研究團隊通過分析患者樣本和動物模型，發現一個名為Mas的G蛋白偶聯受體在肝臟的髓系免疫細胞（包括巨噬細胞）中異?；钴S。當特異性敲除小鼠髓系細胞中的Mas基因后，高脂飲食誘導的脂肪肝、肝炎和纖維化均被顯著抑制。這表明，髓系細胞的Mas受體是推動MASLD進展的“總開關”。
文章模式圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
機制：一條“代謝-表觀遺傳-炎癥”的精密軸
研究人員深入探索了Mas受體“作惡”的完整鏈條，發現了一條前所未有的Mas-PKM2-Spi1軸：
- 驅動“糖酵解”：活化的Mas受體與細胞內一個關鍵的糖酵解酶PKM2直接結合，并增強其活性。這使得巨噬細胞進入一種“高糖酵解”狀態，瘋狂消耗葡萄糖并產生大量乳酸
- 啟動“乳?；毙揎?/strong>：過量的乳酸不僅是代謝廢物，還能作為一種“信號分子”，在一種名為Spi1的轉錄因子的第208位賴氨酸上，添加一個乳?；鶊F，這種修飾被稱為“乳?；?。
- 引爆“衰老炎癥”：經過乳酰化“修飾”的Spi1蛋白，會大量進入細胞核，像打開了潘多拉魔盒，啟動一系列促炎、促衰老基因的表達，使巨噬細胞進入一種有害的“衰老相關分泌表型”，持續釋放炎癥因子，攻擊肝細胞，形成惡性循環。
轉化：從茶葉成分到靶向肝臟的“納米導彈”
研究并未止步于機制。團隊通過虛擬篩選，從天然產物庫中發現紅茶中的活性成分茶黃素-3,3'-雙沒食子酸（TFDG）能夠有效結合并抑制Mas受體，從而打斷其與PKM2的結合。
更具創新性的是，為了將TFDG精準遞送至肝臟巨噬細胞、避免全身副作用，研究人員設計了一種“偽裝”的納米顆粒。他們用巨噬細胞膜包裹載有TFDG的納米顆粒，制成MM@NP-TFDG。這種“細胞膜包被的納米顆粒”能像“特洛伊木馬”一樣，被肝臟巨噬細胞優先識別和吞噬，從而在病灶部位精準釋放藥物。
療效：動物實驗顯示強大治療潛力
在MASLD小鼠模型中，這種靶向納米療法表現優異。它能精準破壞Mas-PKM2-Spi1軸，顯著降低肝臟脂肪堆積、炎癥水平和纖維化程度，且安全性良好。
意義：從“不可成藥”靶點到精準免疫代謝治療
這項研究不僅系統闡明了免疫代謝紊亂驅動MASLD的全新軸心，更重要的是，它將一個傳統上“不可成藥”的G蛋白偶聯受體（Mas）與可靶向的代謝酶（PKM2）聯系起來，并通過創新的靶向遞送系統，成功實現了對這條通路的精準干預。這為開發治療MASLD乃至其他免疫代謝性疾病的“靶向免疫代謝”藥物，提供了革命性的范式與強大的候選療法。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02704-6
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