【寫在前面】：本期推薦的是由上海中醫藥大學陳凱先院士、楊莉&丁麗麗教授團隊等研究團隊合作去年發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示三七皂苷通過促進STAT6介導的M2樣巨噬細胞極化改善LPS誘導的急性肺損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Panax notoginseng saponins ameliorate LPS-induced acute lung injury by promoting STAT6-mediated M2-like macrophage polarization

背景

急性肺損傷（ALI）是一種嚴重的炎癥性疾病，其特征是免疫反應失調和高死亡率，目前可用的有效治療方案有限。三七總皂苷（PNS）是從三七中提取的生物活性化合物，在緩解脂多糖（LPS）誘導的急性肺損傷方面顯示出希望。然而，其治療作用的分子機制仍然知之甚少。鑒于M2樣巨噬細胞極化在緩解炎癥和促進組織修復中的關鍵作用，我們研究了PNS是否通過調節這一過程在ALI中發揮保護作用。此外，我們還探討了信號轉導子和轉錄激活子6（STAT6）通路在介導這些效應中的具體作用。

方法

使用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜（UPLC-Q-TOF-MS）對PNS進行化學分析，然后通過高效液相色譜儀（HPLC）對其主要生物活性成分進行定量分析。為了評估PNS及其主要成分的治療效果，我們通過氣管內注射LPS建立了ALI小鼠模型。綜合評估包括肺野陰影、氧飽和度、肺功能和系統組織病理學檢查。在THP-1細胞和骨髓源性巨噬細胞（BMDM）中檢測了PNS對巨噬細胞極化的調節作用，并通過流式細胞術分析了細胞表型。為了闡明STAT6在PNS介導的保護中的機制作用，使用STAT6缺陷型BMDM和STAT6敲除小鼠進行了實驗。

結果

UPLC-Q-TOF-MS和HPLC鑒定并定量了PNS的主要成分：三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re和人參皂苷Rb1。PNS治療劑量依賴性地降低了LPS誘導的ALI小鼠的炎癥反應，細胞因子水平降低就是證明。四種主要PNS成分中的每一種都獨立地緩解了小鼠的ALI癥狀。通路分析揭示了56個潛在的ALI相關靶點，京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集表明PNS通過調節炎癥信號通路發揮其保護作用。體外研究表明，PNS促進STAT6磷酸化和核轉位，以STAT6依賴的方式增強M2樣巨噬細胞極化和白細胞介素-10（IL-10）分泌。Stat6的基因消融部分逆轉了PNS對ALI、巨噬細胞極化和IL-10產生的保護作用，證實了Stat6在介導PNS活性中的關鍵作用。

結論

本研究表明，PNS通過促進STAT6依賴性M2樣巨噬細胞極化來緩解LPS誘導的ALI，突顯了其作為ALI治療劑的潛力。這些發現為PNS的抗炎作用提供了機制上的見解，并強調了STAT6信號在其保護作用中的重要性。

圖文摘要

【前言】

急性肺損傷（ALI）及其更嚴重的表現，即急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），代表了普遍存在且經常危及生命的臨床狀況，其特征是由多種病因引起的急性彌漫性肺損傷，包括敗血癥、肺炎和嚴重創傷。臨床上，急性肺損傷表現為呼吸急促、呼吸窘迫、低氧血癥和滲出性肺部病變等癥狀。ALI的發病機制涉及復雜且失調的炎癥反應，該反應會損傷肺泡上皮和內皮細胞，增加肺泡毛細血管屏障的通透性。這種破壞導致富含蛋白質的液體泄漏到肺泡腔中。根據全球疾病負擔研究，急性肺損傷對全球死亡率有重大影響，約占全球死亡人數的20%。目前的治療方法主要是支持性的，機械通氣是治療的基石。雖然皮質類固醇療法被廣泛用作一種藥物干預，但其療效仍然有限，并且經常伴有嚴重的不良反應。因此，發現和開發安全有效的治療藥物來改善急性肺損傷的結果仍然是一項緊迫而未得到滿足的醫療需求。

三七是Panax notoginseng（Burkill）F.H.Chen的干燥根和根莖，是一種傳統的中草藥，其治療歷史可追溯到公元1578年。現代制藥技術的進步使其在中藥制劑中得到了廣泛的應用，特別是其在促進血液循環和化瘀方面的良好療效。值得注意的商業制劑包括丹參滴丸和血栓通注射液。三七的藥理活性主要歸因于其生物活性成分，統稱為三七總皂苷（PNS）。這些包括五種主要的皂苷：三七皂苷R1（NG-R1）、人參皂苷Rg1（G-Rg1）、人參皂甙Re（G-Re）、人參人參皂苷Rb1（G-Rb1）和人參皂苷Rd（G-Rd），它們以不同的比例存在。新出現的證據表明，PNS在肺部疾病中表現出顯著的治療潛力，包括2019冠狀病毒病（新冠肺炎）和慢性阻塞性肺病（COPD），證明了其在緩解臨床癥狀和呼吸功能障礙方面的療效。然而，這些效應背后的精確分子機制仍然知之甚少。本研究探討了PNS在ALI中的治療機制，特別強調了STAT6信號傳導的作用。我們的研究結果表明，PNS在體內和體外誘導M2樣巨噬細胞極化。此外，通過使用Stat6基因敲除小鼠，我們確定Stat6是PNS介導的M2樣極化和隨后改善ALI的重要分子靶點。

【結果部分】

1.PNS可改善LPS誘導的急性肺損傷（ALI）小鼠的血氧飽和度和肺功能。

2.PNS 可減輕LPS誘導的ALI小鼠的肺部炎癥。

3.PNS 的主要成分可改善LPS誘導的急性肺損傷（ALI）小鼠的肺功能并抑制炎癥反應。

4.PNS 促進M2樣巨噬細胞極化，并增強STAT6磷酸化。

5.PNS 以STAT6依賴性方式緩解肺功能障礙和炎癥反應。

6.PNS 誘導的巨噬細胞向M2樣表型極化的過程依賴于STAT6。

7.圖示摘要： PNS 含有四種關鍵活性成分，通過促進STAT6介導的M2樣巨噬細胞極化，可緩解LPS誘導的急性肺損傷（ALI）。

【結論與討論】

本研究揭示了 PNS 在改善LPS誘導的小鼠急性肺損傷（ALI）中的關鍵作用。研究表明， PNS 能促使巨噬細胞向M2樣表型極化，刺激IL-10釋放，改善肺生理功能并減輕肺部炎癥，其主要機制是增強STAT6磷酸化。這些發現凸顯了 PNS 作為ALI潛在治療候選藥物的藥理學價值。通過闡明其作用機制，本研究為 PNS 在ALI臨床管理與治療中的應用提供了基礎。

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