我們的大腦里有一套“清潔系統(tǒng)”叫類淋巴系統(tǒng)，專門負(fù)責(zé)把用過的“垃圾水”和代謝廢物排出去，防止腦子“腫起來”。這套系統(tǒng)能不能正常工作，關(guān)鍵看一個(gè)叫AQP4的“排水通道”是不是安在正確的位置上，它必須集中在血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞“腳”上，才能高效排水。

基于此，蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳罡研究團(tuán)隊(duì)在Neurobiology of Disease雜志發(fā)表了“Dystrophin 71 deficiency causes impaired aquaporin-4 polarization contributing to glymphatic dysfunction and brain edema in cerebral ischemia”揭示了Dystrophin 71缺乏導(dǎo)致水通道蛋白-4極化受損，促成腦缺血中類淋巴系統(tǒng)功能障礙和腦水腫。

本研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血再灌注后，抗肌萎縮蛋白71（DP71）通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)被降解，導(dǎo)致其在血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞終足中的表達(dá)顯著下降；由于DP71與水通道蛋白-4（AQP4）共定位并相互作用，DP71缺失引起AQP4去極化，進(jìn)而損害類淋巴系統(tǒng)的間質(zhì)液引流功能，加重血管源性腦水腫。過表達(dá)DP71可恢復(fù)AQP4極化，改善類淋巴清除、減輕腦水腫并緩解反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖及行為障礙；而蛋白酶體抑制劑MG132能阻斷DP71降解，發(fā)揮類似保護(hù)作用。該研究揭示了DP71-AQP4軸在調(diào)控類淋巴功能和腦水腫中的關(guān)鍵作用，為腦缺血后腦水腫的機(jī)制提供了新見解。

圖一 MCAO/R小鼠的腦水腫和類淋巴系統(tǒng)功能障礙

研究發(fā)現(xiàn)，MCAO/R小鼠在腦缺血再灌注后1小時(shí)和3天出現(xiàn)兩個(gè)腦水腫高峰，分別對(duì)應(yīng)細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫階段；其中第3天水腫最嚴(yán)重，因此作者聚焦于這一時(shí)間點(diǎn)。

為評(píng)估類淋巴系統(tǒng)功能，研究人員向小鼠腦內(nèi)注射熒光示蹤劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與假手術(shù)組相比，MCAO/R 3天小鼠清除大分子的能力明顯下降，腦內(nèi)示蹤劑殘留更多，而引流至頸部淋巴結(jié)的示蹤劑顯著減少。這表明，在血管源性水腫高峰期，類淋巴清除功能受損，可能導(dǎo)致水分和炎癥因子滯留，進(jìn)一步加重腦水腫。

圖二 Dp71過表達(dá)改善MCAO/R小鼠的類淋巴清除和腦水腫

作者使用激光散斑技術(shù)監(jiān)測(cè)腦血流，發(fā)現(xiàn)病毒對(duì)照組和Dp71過表達(dá)小鼠在缺血和再灌注期間的血流變化相似，說明后續(xù)效果并非由缺血程度差異引起。隨后，通過腺相關(guān)病毒在星形膠質(zhì)細(xì)胞中高效過表達(dá)Dp71（經(jīng)蛋白印跡和免疫熒光驗(yàn)證）。

結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，Dp71過表達(dá)顯著促進(jìn)熒光示蹤劑從腦內(nèi)向深頸淋巴結(jié)引流，減少腦內(nèi)殘留，表明類淋巴清除功能改善；同時(shí)，腦含水量明顯降低，腦水腫減輕。

總之，提升DP71表達(dá)可有效緩解腦缺血后類淋巴功能障礙和腦水腫。

圖三 Dp71過表達(dá)改善MCAO/R小鼠的行為缺陷

多種疾病與類淋巴系統(tǒng)清除功能障礙相關(guān)，可導(dǎo)致代謝廢物堆積，進(jìn)而損害運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能。

為此，作者通過曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（）評(píng)估DP71干預(yù)對(duì)MCAO/R小鼠行為的影響。結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比，MCAO/R小鼠的運(yùn)動(dòng)距離和穿越格子次數(shù)顯著減少；而Dp71過表達(dá)明顯改善了這些行為缺陷，提升了小鼠的運(yùn)動(dòng)能力和探索行為。

隨后的AQP4免疫熒光染色顯示，MCAO/R小鼠海馬血管周圍AQP4呈去極化分布，而Dp71過表達(dá)有效恢復(fù)了AQP4的正常極化定位，提示其行為改善可能與AQP4極化修復(fù)及類淋巴功能增強(qiáng)有關(guān)。

總結(jié)

本研究揭示，腦缺血后類淋巴清除功能障礙顯著促進(jìn)了血管源性水腫的發(fā)生，而干預(yù)類淋巴功能可有效調(diào)節(jié)腦水腫的程度。其潛在機(jī)制表明，泛素化介導(dǎo)的DP71降解會(huì)削弱DAPC對(duì)AQP4的錨定作用，從而改變AQP4在血管周圍的定位，導(dǎo)致液體流出受阻并加劇腦水腫。增強(qiáng)DP71表達(dá)可促進(jìn)AQP4極化和類淋巴清除，進(jìn)而減輕腦水腫。因此，DP71成為增強(qiáng)類淋巴功能、緩解腦缺血后腦水腫的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)，為以類淋巴功能為核心的腦缺血治療提供了新視角。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.nbd.2024.106586

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