上海
編輯丨王多魚
排版丨水成文
衰老會損害脂質代謝所必需的細胞器協調動態，導致細胞內代謝靈活性下降。然而，細胞器崩潰的驅動因素及其發生的時間順序，目前仍不清楚。
2026 年 5 月 20 日，哈佛大學的研究人員在 Nature 子刊Nature Aging上發表了題為： Peroxisomes orchestrate metabolic flexibility and longevity via an interorganelle cascade 的研究論文。
該研究表明，過氧化物酶體通過細胞器間的級聯反應調控代謝靈活性和壽命。具體來說 ，過氧化物酶體蛋白輸入功能隨年齡下降是代謝靈活性喪失的啟動因素，而通過飲食限制（例如禁食）或過表達 PRX-5來維持過氧化物酶體功能，可延緩細胞器級聯崩潰并促進長壽。
處于最佳狀態的細胞始終處于動態變化之中，而維持這種對細胞環境波動的動態應答能力，即“內穩態動力學”（homeodynamics），才是年輕系統最真實的表現形式。內穩態動力學的一個基本體現是代謝靈活性，即根據細胞、組織和整個機體的能量需求，靈活切換不同的代謝底物。隨著年齡增長，代謝靈活性逐漸下降，尤其是對禁食和進食的反應變得遲鈍，導致在進化譜系中各類老年生物體脂氧化的調控失常。其結果是過度依賴碳水化合物作為能量來源，同時伴隨脂肪沉積增加和脂質毒性加劇。這些變化共同促成了衰老相關代謝功能障礙，最終發展為慢性代謝綜合征。因此，保持代謝靈活性對于促進健康老齡化以及延緩衰老相關代謝疾病的發生至關重要。
目前關于衰老過程中代謝靈活性喪失的研究，主要集中在維持葡萄糖穩態的組織間激素信號上，例如胰島素的生成、分泌和敏感性。然而，對于在衰老過程中維持代謝靈活性的細胞內固有機制，我們的了解得還遠遠不夠。在細胞內部，脂質動員是代謝可塑性的基礎，而這一復雜過程依賴于脂滴（LD）、線粒體和過氧化物酶體之間的協調動態。盡管新興研究提示這些細胞器構成了一個代謝網絡，但衰老是否會破壞該網絡的協調性，以及某一節點功能障礙是否會導致其他節點的連鎖崩潰，目前仍不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊發現，過氧化物酶體蛋白輸入是導致年齡相關代謝靈活性下降和細胞器崩潰的因果調控因子。多組學分析發現，衰老會特異性地損害過氧化物酶體功能。調控過氧化物酶體蛋白輸入的關鍵節點會隨年齡迅速下降，導致過氧化物酶體輸入功能缺陷并喪失代謝能力。過氧化物酶體輸入功能的喪失會直接引發病理性脂滴（LD）擴張，并促進富含長鏈及多不飽和甘油三酯（PUFA-TG）且抗脂解的脂滴擴散。在時間上，這些缺陷先于線粒體功能障礙的發生，并加速其發展，表明過氧化物酶體功能障礙啟動了一種跨細胞器的連鎖功能失常，最終導致代謝靈活性喪失。
從機制上來說，該研究發現，過氧化物酶體通路通過飲食限制（DR）以及保守的核激素受體和脂肪酸氧化（FAO）調控因子 NHR-49 或過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）進行調控。NHR-49 可調控過氧化物酶體基因的表達，其活性隨年齡增長而下降，從而導致過氧化物酶體功能的衰退。低能量狀態（例如飲食限制）能夠維持 NHR-49 的活性，從而保持過氧化物酶體功能，并維持脂滴和線粒體的動態平衡。重要的是，過氧化物酶體輸入功能的喪失，會完全消除飲食限制介導的壽命延長效應，而 PRX-5 的過表達則足以誘導對細胞器動態和壽命的有益影響。
總的來說，該研究證實了過氧化物酶體功能障礙是代謝靈活性喪失的關鍵驅動因素，強調了過氧化物酶體的維持在衰老過程中決定代謝靈活性的關鍵作用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01122-1
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