上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
急性心肌梗死（AMI）是全球心血管死亡的首要原因，而糖尿病是AMI最常見合并癥，超過1/3的AMI患者合并糖尿病。糖尿病不僅增加AMI發病風險，還會顯著加重心肌缺血/再灌注損傷（MI/RI），梗死面積更大、心衰與死亡風險顯著升高，但具體分子機制尚不清楚。
晚期糖基化終末產物（AGEs），是在高血糖環境下，葡萄糖與蛋白質、脂質發生非酶促反應的產物，長期累積是糖尿病并發癥的關鍵推手，但其在MI/RI中的作用尚未被證實。
2026年5月20日，復旦大學附屬中山醫院葛均波院士、張峰教授，聯合中國科學技術大學附屬第一醫院蘇浩教授，在"Redox Biology"期刊上發表了一篇題為" Advanced Glycation End-Products Exacerbate Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Promoting Mitochondrial Oxidative Damage and PANoptosis in Diabetes Mellitus "的研究論文。
研究顯示，晚期糖基化終末產物是糖尿病加重MI/RI的關鍵因子，其通過誘發線粒體氧化損傷與促炎性程序性細胞死亡（PANoptosis），顯著加重糖尿病小鼠MI/RI。
此外，研究團隊還提出聯合治療方案，吡哆胺+恩格列凈聯用，可顯著抑制晚期糖基化終末產物生成，顯著改善心臟預后。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊利用糖尿病db/db小鼠和心肌細胞模型發現，在糖尿病狀態下，AGEs在心肌組織中大量蓄積，并通過與其受體RAGE結合，強力抑制心肌細胞Nrf2-SOD2抗氧化功能，進而導致線粒體抗氧化防線崩潰，再灌注時造成嚴重的線粒體氧化損傷。
更為關鍵的是，線粒體氧化損傷并非終點，可直接激活AIM2-ZBP1-PANoptosome復合物，啟動促炎性程序性細胞死亡（PANoptosis），即同步啟動凋亡、焦亡和壞死性凋亡三條細胞死亡通路。
進一步實驗證實，線粒體氧化損傷是啟動PANoptosis的必要上游條件，阻斷線粒體氧化應激可有效遏制PANoptosis，挽救心肌細胞。
圖源：論文截圖
基于以上發現，研究團隊提出了聯合治療方案，阻斷AGEs + 改善代謝環境：吡哆胺+恩格列凈聯用。
在糖尿病小鼠模型中，聯合治療能顯著降低AGEs在心肌中的積累，并恢復心肌細胞Nrf2-SOD2抗氧化功能，還能抑制AIM2-ZBP1-PANoptosome復合物。
最終，聯合治療使糖尿病小鼠的心梗面積顯著縮小，心肌纖維化減輕，顯著改善心臟預后，療效顯著優于單藥治療，展現協同作用。
總之，這項研究首次揭示了AGEs在糖尿病心肌缺血/再灌注損傷中的核心病理作用，并提出了極具潛力的聯合用藥新方案。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.redox.2026.104228
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