潰瘍性結腸炎

（Ulcerative Colitis，UC）

是一種慢性、非特異性腸道炎癥性疾病

目前尚未有根治療法，患者需終身用藥

若控制不當還有發展為結直腸癌的風險

清華SIGS副教授張燦陽團隊

歷經五年科研攻關，成功研發出

新一代結腸靶向口服益生菌智造系統

即面向炎癥性腸病，特別是UC治療的

口服益生菌制劑制備技術與平臺

有效提升益生菌在結腸病灶部位的

靶向遞送與定植效率

為潰瘍性結腸炎的治療提供了

全新的活體生物藥方案

近日，相關研究成果

在第51屆日內瓦國際發明展

斬獲金獎

益生菌表面工程化改造示意圖

潰瘍性結腸炎，為何難以根治？

潰瘍性結腸炎（UC）作為一種慢性非特異性炎癥性腸病（IBD），近年來在中國的疾病負擔持續上升，以年均6.8%的速度快速增長，其患病率與發病率呈現出顯著增長趨勢，發病人數在2025年已突破150萬。《中國炎癥性腸病診療現狀白皮書（2023年版）》顯示，2015年至2020年，UC標化發病率年均復合增長率達11.8%，患病率從11.6/10萬增長至24.3/10萬。進入“十四五”時期后，這一趨勢進一步加速。

張燦陽表示，中國的UC患者在全球患者中占據了相當大的比例，且近年來呈現明顯的年輕化趨勢，這與當代年輕人的生活習慣、飲食習慣等密切相關。“2023年，新確診患者中18-35歲人群占比達58.7%，較2015年的41.2%顯著上升。患病年輕化與咱們的飲食結構、腸道微生態失衡、環境污染、生活壓力等各方面都息息相關。”

目前，臨床上主要采用三類藥物治療UC——傳統藥物（如美沙拉嗪、皮質類固醇）、生物制劑（如TNF-alpha單抗）和小分子藥物（如托帕替布、烏帕替尼）。“目前的傳統藥物雖然成本較低，但普遍存在副作用大、不適宜長期服用的問題。”張燦陽表示，受限于高昂的成本，國內90%以上的UC患者選擇傳統藥物進行治療。而效果稍好的生物制劑不僅成本高，且目前極少在中國境內上市。

治療突破口：讓活菌存活是關鍵

治療UC，離不開活菌藥物。

“活菌，之所以‘活’，是因為它進入腸道后會自主進行生命活動，也就是說會不斷分泌和代謝出更多活性物質。而這些代謝物，恰恰是調控病灶微環境的關鍵。”張燦陽強調。

然而，傳統藥物療效不夠理想的根本原因，就在于人體自身“苛刻”的消化系統環境。

口服類藥物，往往需要在胃里保持穩定性，再通過小腸到達結腸。但胃酸的pH值最低在0.9~1.8之間（空腹狀態下），活菌藥物很難在強酸環境中保持穩定，胃里的蛋白酶也會分解活性物質。即便順利通過了胃部，大部分營養物質和活性藥物都在小腸被吸收，之后再通過血液循環運輸到結腸，這一復雜且漫長的循環周期，使得藥物的生物利用度非常低下。

胃部耐受、小腸轉運，為活菌藥物

“穿上盔甲”

該項目研究團隊主要成員包括清華SIGS生物醫藥與健康工程研究院教師張燦陽、邢新會、高丹，2024級材料與化工專業碩士生何雨茂、2023級精準醫學與公共健康專業碩士生黃瑜晴、2025屆化學工程與技術專業博士畢業生劉君禹等。

團隊歷經五年攻關，研發出具有普適性的“結腸靶向口服益生菌智能制備系統”，利用多種功能性生物大分子，為益生菌構建一層“多層級保護盔甲”。

張燦陽（左三）指導學生

團隊成員黃瑜晴（左）、何雨茂

該成果是一套面向炎癥性腸病、特別是UC治療的口服益生菌制劑制備技術與平臺，能夠利用多種不用功能性生物大分子構建多層級保護結構，通過層層包封技術實現益生菌的穩定表面工程化改造與封裝，實現益生菌在口服后的“三步走”——胃部耐受、小腸轉運、結腸靶向釋放與定植的效果，有效提升益生菌在腸道病灶部位的定植效率。

這種“盔甲”，首先能夠在胃部抵御強酸和蛋白酶的“攻擊”，在胃酸環境中保持穩定，順利到達小腸，并有效避免在小腸中被吸收或截留，順利到達結腸的病灶處。此時，“盔甲”才會解體，將活菌釋放出來，在結腸部位成功定植。

團隊表示，這就好比給益生菌配備了一套導航和防護系統，為藥物順利到達“戰場”保駕護航。它們到達以后，不僅能修復當下的腸道問題，還能“舉一反多、持續工作”，不斷產生有益物質，維持腸道的持久健康。

釜底抽薪，有效治療潰瘍性結腸炎

張燦陽團隊制備的工程化益生菌遞送方案，是一個釜底抽薪的策略。

實驗證明，穿上“盔甲”后順利遞送并定植的工程化益生菌，有助于修復腸道屏障、重塑菌群平衡、調節免疫穩態，從而有效修復腸道壁的損傷，減輕和修復炎癥，并逐漸調整腸道免疫系統的失衡狀態。

團隊強調，研究的一個重要突破在于其普適性——可應用于多種益生菌，具備通用性和工藝穩定性。“除了大腸桿菌以外，也可以換成其他的益生菌（如鼠李糖菌、Akk菌等多種細菌），都能使其順利到達病灶，起到療效。而且不同批次之間的穩定性非常好。”因此，對于不同的UC患者，不需要專門進行“個性化定制”。

此外，該研究實現了“精準遞送”和良好療效，即實現藥物在胃部的高效保護和小腸部位的有效通過，最終在結腸部位實現遞送和定植，有效調控病灶微環境，同時實現修復腸道屏障、重塑微生物菌群、實現免疫穩態化的目標，通過這三個方面“釜底抽薪”，有效治療潰瘍性結腸炎。

最后，該研究也回答了患者普遍關注的安全性問題。試驗結果表明，相關材料生物安全性高且經過FDA批準，在藥物被運送到病灶后，“盔甲”會通過消化系統被順利代謝出來，不會對身體健康造成危害，有效克服了傳統療法的副作用局限。“我們團隊研究中采用的生物大分子對人體和益生菌都沒有不良影響，采用的益生元如殼聚糖等，對人體也是有益的。所以這種用生物大分子工程化益生菌的策略，安全指數非常高。”張燦陽說道。

團隊研發的口服益生菌高通量均勻制備儀

截至目前，該項目已經產出一批核心成果，包括高水平學術論文三篇、申請發明專利三項，形成了從功能生物大分子開發、菌株改造、生物界面工程、遞送系統構建到制備工藝開發的技術鏈條。

據介紹，團隊目前已完成核心技術攻關，搭建了高通量制備設備，并與相關機構對接。近期，團隊將從放大化生產、法律法規、臨床試驗等方面穩步推進。一種更安全、更有效、更便捷的UC患者口服治療方案。團隊這項通用化技術，未來還有望應用于糖尿病、神經系統疾病等其他領域。

為健康中國“闖新路”

此項成果隸屬于清華SIGS“6+1”交叉學科領域中的醫藥健康方向。口服益生菌遞送系統作為腸道疾病治療領域的重要方向，涉及功能生物材料、工程化菌株構建、材料-細胞界面工程、高通量均勻自組裝、質量檢測與評價等關鍵技術，與深圳市培育新質生產力、建設全球科技創新中心的戰略方向高度契合。

這項成果的背后，也蘊藏著醫藥健康領域長期堅持的學科理念——面向國際健康學科前沿，圍繞“健康中國”戰略和深圳生命健康產業的現實需求，以化工學科為支撐，著力構建基于工程科學支撐、多學科交叉融合的生物醫藥與健康工程新領域。學院積極推進產學研融合，全力推動技術攻關與成果轉化，為生物醫藥與健康產業高質量發展筑牢技術支撐。

張燦陽師門合影

而張燦陽團隊的此項研究，也為這一交叉領域提供了重要范本：如何通過材料與生命科學的交叉融合，做“頂天”又“立地”的研究，攻克口服活菌遞送這一世界性難題。

為活菌“穿盔甲”，為健康“闖新路”，這項守護人類生命健康技術的重重通關之路，仍在繼續。

讓鋰電池缺陷無處遁形，清華SIGS產學研團隊有新招！

醫藥廢水“變清”？清華SIGS團隊破解！

為深海“隔空把脈”，這一項目正式立項！

來源|生物醫藥與健康工程研究院

文|葉思佳

圖|張燦陽團隊

審核|聶曉梅 林洲璐

排版|陸倩蕓