狂攬百億美元，藥企巨頭正全力將GLP-1推向長(zhǎng)壽賽道。不過，雖然其心腎改善、器官逆齡效果亮眼，但腦健康臨床三期卻慘遭大翻車。目前，新療法正幫助GLP-1攻關(guān)穿透血腦屏障，GLP-1 下一張幻燈片的答案，還留有懸念。

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一顆減肥藥正在換身份證

去年8月，哥本哈根，第12屆衰老研究與藥物發(fā)現(xiàn)大會(huì)（簡(jiǎn)稱為ARDD，每年一屆，匯聚了全球衰老科學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)學(xué)者、企業(yè)家、投資者）。

諾和諾德首席科學(xué)顧問Lotte Bjerre Knudsen走上講臺(tái)，把幻燈片的標(biāo)題改成了"經(jīng)過驗(yàn)證的長(zhǎng)壽藥物"。諾和諾德是全球最大的GLP-1藥企，GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物（以司美格魯肽為代表，也就是大家熟悉的"減肥神藥"Ozempic/Wegovy的有效成分）去年為這家公司帶來了330億美元收入。

相同的會(huì)場(chǎng)內(nèi)，另一家跨國大藥企禮來制藥的集團(tuán)副總裁Andrew Adams用一個(gè)問句結(jié)束了自己的演講："GLP-1是世界上第一種長(zhǎng)壽藥物嗎？"

全球GLP-1市場(chǎng)超過90%的份額被諾和諾德、禮來兩家瓜分，兩家巨頭在同一個(gè)會(huì)議上，先后把自家的減肥藥重新介紹了一遍。

這次它們的名片上寫的是：“長(zhǎng)壽藥”

減肥只是順便的事

GLP-1到底做了什么？

2018年，諾和諾德發(fā)起了一項(xiàng)名為SELECT的全球多中心試驗(yàn)，覆蓋了全球 41個(gè)國家 的 804個(gè)臨床研究中心 。研究招募了17,604名有心血管疾病但沒有糖尿病的肥胖患者，使用司美格魯肽后，心血管重大不良事件減少了20%。并且，后續(xù)《柳葉刀》上亞組分析進(jìn)一步說明了，在心血管改善獲益里，只有大約三分之一依賴于體重下降：心血管代謝變得更好了，但和你瘦沒瘦沒關(guān)系

腎臟也一樣。FLOW試驗(yàn)中，司美格魯肽在2型糖尿病合并慢性腎病患者中把疾病進(jìn)展降低了24%。2025年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥，這是司美格魯肽一項(xiàng)重大新適應(yīng)癥的拓展。

接著是睡眠呼吸暫停。禮來的替爾泊肽在2024年12月成了FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療阻塞性睡眠呼吸暫停的藥物。

酒精成癮方向也有突破，2025年JAMA Psychiatry發(fā)表的一項(xiàng)二期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，司美格魯肽能顯著減少飲酒量和渴求感。

心臟、腎臟、呼吸、成癮。一種藥，四個(gè)完全不同的器官系統(tǒng)，都在響應(yīng)。

老鼠幾乎沒瘦，但確實(shí)年輕了

2025年Cell Metabolism上的一篇論文，進(jìn)一步把"胖了→病了→瘦了→好了"這條因果鏈做了深度分析。

這篇發(fā)在Cell Metabolism上的研究給老年小鼠用了極低劑量的GLP-1受體激動(dòng)劑——低到幾乎不影響食物攝入，體重也基本沒變。

全身多組學(xué)分析顯示，這些老年小鼠出現(xiàn)了廣泛的抗衰老分子變化。而且這些變化的分子特征跟雷帕霉素高度相似。雷帕霉素是目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中公認(rèn)一梯隊(duì)的抗衰老藥物，但其作用機(jī)制缺完全不同于GLP-1。

而且這個(gè)效應(yīng)只在老年小鼠中出現(xiàn)，年輕小鼠沒反應(yīng)。研究者發(fā)現(xiàn)它依賴下丘腦里的GLP-1受體，跟外周的代謝改善無關(guān)。

Cell Metabolism：低劑量GLP-1受體激動(dòng)劑在老年小鼠中誘導(dǎo)全身多組學(xué)抗衰效應(yīng)

當(dāng)然，小鼠是小鼠。跨物種翻譯永遠(yuǎn)存在不確定性。

不過2026年Nature Communications接收的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在人類身上補(bǔ)上了一塊拼圖。

七個(gè)時(shí)鐘同時(shí)變慢

加州大學(xué)圣迭戈分校Corley團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)事后分析：84名HIV相關(guān)脂肪營養(yǎng)不良患者，隨機(jī)分到司美格魯肽組或安慰劑組，用藥32周。

研究者測(cè)了一系列表觀遺傳衰老時(shí)鐘，用于估算身體的"生物學(xué)年齡"，在衰老干預(yù)上，看的從來不是身份證上的數(shù)字，看的是你的細(xì)胞實(shí)際老化了多少。

結(jié)果相當(dāng)驚人：PhenoAge時(shí)鐘顯示，用藥組的生物學(xué)年齡減緩了4.9年，DunedinPACE顯示衰老速度降低了9%

更讓人意外的是器官層面的數(shù)據(jù)。研究者用一組針對(duì)特定器官系統(tǒng)的衰老時(shí)鐘分別測(cè)量，從炎癥系統(tǒng)到大腦、從代謝到心臟腎臟肝臟，七個(gè)器官系統(tǒng)的生物學(xué)年齡全部在減緩——其中炎癥系統(tǒng)年輕了5年，腦系統(tǒng)年輕了將近5年，代謝系統(tǒng)年輕了4.7年，剩下的心臟、腎臟、肝臟、血液系統(tǒng)也都在4到4.4年之間

一顆藥，七個(gè)器官系統(tǒng)的衰老速度同時(shí)在慢下來。

Cell Metabolism：GLP-1受體激動(dòng)劑的多器官抗衰效應(yīng)與mTOR抑制高度相似

盡管作為一項(xiàng)事后分析，樣本只有84人也不夠大，人群也并非健康人群（樣本為HIV特定群體），但把幾條證據(jù)線擺在一起：

SELECT試驗(yàn)里三分之二的心血管獲益獨(dú)立于減重，Cell Metabolism的低劑量小鼠實(shí)驗(yàn)里體重沒變但抗衰標(biāo)記全面啟動(dòng)，Nature Comms的表觀遺傳時(shí)鐘——三條獨(dú)立證據(jù)鏈指向同一個(gè)結(jié)論：GLP-1可能從一開始就是一種衰老調(diào)節(jié)信號(hào)，只不過人類先發(fā)現(xiàn)了它的減肥功能

Knudsen改幻燈片標(biāo)題的底氣，至少在科學(xué)層面上站得住。

3808個(gè)人，三年，一個(gè)精確的"不"

但GLP-1也不是常勝將軍，去年11月，諾和諾德公布了GLP-1在腦健康領(lǐng)域迄今最大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

在衡量癡呆嚴(yán)重程度的CDR-SB量表上，安慰劑組和司美格魯肽組的曲線完全重合。諾和諾德臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人Peter Johannsen自己說的："兩條曲線完全疊在一起。"所有認(rèn)知終點(diǎn)，一個(gè)都沒達(dá)到，試驗(yàn)失敗了。

EVOKE試驗(yàn)亞組分析結(jié)果（Lancet 2026）

這是被命名為EVOKE和EVOKE+的兩項(xiàng)三期試驗(yàn)，在40個(gè)國家招募了3,808名早期阿爾茨海默病患者，每天口服14mg司美格魯肽，跟蹤整整三年。

諾和諾德跳過了常規(guī)的二期劑量探索，直接進(jìn)入三期。一家以嚴(yán)謹(jǐn)著稱的丹麥藥企，選擇省略中間步驟，說明他們對(duì)這條路的信心有多大。

不過EVOKE也并非一無所獲。約200名受試者的腦脊液數(shù)據(jù)顯示，多個(gè)阿爾茨海默病標(biāo)志物和神經(jīng)炎癥指標(biāo)出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的下降。反映全身炎癥的高敏C反應(yīng)蛋白也降了大約30%

研究人員們開始猜測(cè)：患者服下的14mg司美格魯肽，究竟多少藥物真正穿過了血腦屏障？

血腦屏障是腦血管壁上的一層致密結(jié)構(gòu)，盡管只有幾微米但卻能阻擋絕大部分藥物進(jìn)入腦組織。如果藥物無法通過這層大腦的天然保護(hù)屏障，干預(yù)內(nèi)在的過程只能是望洋興嘆，畢竟你不能靠在門外大聲喊來治療門里面的疾病。

血腦屏障結(jié)構(gòu)示意（Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023）

用第二把鑰匙打開“這扇門”

但人類永遠(yuǎn)擁有向前的勇氣。就在上個(gè)月，一家叫Kariya Pharmaceuticals的生物技術(shù)公司宣布和腦健康平臺(tái)NeuraLight合作，推進(jìn)一種專門為穿越血腦屏障設(shè)計(jì)的GLP-1受體激動(dòng)劑（代號(hào)KP405）進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)

KP405的做法是給藥物分子配一張"簽證"——用一種細(xì)胞穿透肽技術(shù)，讓它可以通過血腦屏障的安檢抵達(dá)腦組織。一期臨床已經(jīng)完成。

NeuraLight通過眼動(dòng)追蹤和AI分析量化腦功能變化

這家公司目前還很早期，離證明什么都有相當(dāng)?shù)木嚯x。但EVOKE失敗后，行業(yè)的核心議題已經(jīng)從"GLP-1對(duì)大腦有沒有用"轉(zhuǎn)向了"怎么把足夠的GLP-1送進(jìn)大腦"。

與此同時(shí)，阿爾茨海默病領(lǐng)域還有一個(gè)被反復(fù)提出的問題：GLP-1對(duì)大腦的獲益，會(huì)不會(huì)其實(shí)在于預(yù)防？

EVOKE入組的是已有早期癥狀的患者。但丹麥一項(xiàng)大型注冊(cè)研究的觀察數(shù)據(jù)顯示，長(zhǎng)期使用GLP-1的人群癡呆風(fēng)險(xiǎn)不到非使用者的一半。這個(gè)數(shù)字很振奮，但必須打一個(gè)括號(hào)——作為觀察性研究，使用GLP-1的人群本身可能在健康管理等方面存在系統(tǒng)性差異，因果關(guān)系需要前瞻性試驗(yàn)來驗(yàn)證。

如果獲益確實(shí)在于預(yù)防，商業(yè)邏輯就完全不同了。目標(biāo)人群從"已經(jīng)有認(rèn)知癥狀的老年患者"變成"中年高危人群"——一個(gè)大得多的群體，而且可以搭載在GLP-1已有的肥胖和心血管適應(yīng)癥上。

從美國健身房到中國藥房

每八個(gè)美國成年人里就有一個(gè)用過GLP-1類藥物。摩根大通預(yù)測(cè)2030年美國GLP-1用戶將達(dá)到3000萬。

在美國，GLP-1正在成為一種生活方式。高端連鎖健身品牌Life Time在旗下170多家門店里開設(shè)了Miora長(zhǎng)壽診所，駐場(chǎng)開藥。另一家擁有2,700多家門店的大眾健身品牌Planet Fitness，也跟遠(yuǎn)程醫(yī)療公司Ro合作做GLP-1轉(zhuǎn)介，CEO稱這是"公司歷史上最成功的會(huì)員福利項(xiàng)目"。今年5月，美國聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)管理機(jī)構(gòu)還出了新規(guī)，要求使用GLP-1的Medicare（聯(lián)邦醫(yī)保）患者必須參加生活方式支持計(jì)劃——等于給健身品牌打開了一條政策認(rèn)證通道。

中國這邊的故事則是另一個(gè)版本。2024年6月，司美格魯肽減重版（諾和盈）獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。到了2026年初，戰(zhàn)局驟然升溫——諾和諾德主動(dòng)大幅降價(jià)，司美格魯肽價(jià)格腰斬，禮來的替爾泊肽在部分渠道售價(jià)甚至低至原價(jià)兩折。專利即將到期的壓力下，信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等國產(chǎn)GLP-1也在密集入局。

同一種處方藥，同時(shí)嵌入了兩套截然不同的生態(tài)：在美國是健身房里的長(zhǎng)壽診所，在中國是專利懸崖下的價(jià)格戰(zhàn)。

Cell Metabolism：GLP-1受體激動(dòng)劑的抗衰效應(yīng)圖譜

Knudsen的下一張幻燈片

回到哥本哈根那個(gè)講臺(tái)。

如果按照長(zhǎng)壽生物技術(shù)協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)來衡量：靶向至少一個(gè)衰老通路，能治療或預(yù)防多種衰老相關(guān)疾病，改善健康壽命。GLP-1確實(shí)已經(jīng)達(dá)標(biāo)了。心血管、腎臟、睡眠呼吸暫停、脂肪肝，適應(yīng)癥一個(gè)接一個(gè)獲批。Knudsen改那張幻燈片標(biāo)題的底氣是實(shí)打?qū)嵉摹?/p>

但這張幻燈片上有一個(gè)空位。

如果GLP-1能攻下大腦，它就是人類歷史上第一種同時(shí)覆蓋心臟、腎臟、代謝和認(rèn)知的全身性衰老干預(yù)工具。如果不能，我們面對(duì)的仍然是一個(gè)殘酷的分裂：身體在年輕化，大腦獨(dú)自老去。

KP405還在二期臨床的起跑線上。一種藥物能否跨越幾微米厚的細(xì)胞屏障抵達(dá)大腦，是2026年長(zhǎng)壽科學(xué)中最大的懸念。下一張幻燈片上寫什么，Knudsen或許也正在等待。

[1]Longevity.Technology, "Could GLP-1s become brain longevity drugs?", 2026-05-19

[2]Hillary Lin（醫(yī)學(xué)博士）, "GLP-1 Drugs Beyond Weight Loss: The Longevity Evidence", 2026-04-10

[3]Nature Biotechnology, "Are GLP-1s the first longevity drugs?", 2025-11-12

[4]Alzforum, "Semaglutide Does Not Treat Alzheimer's. Could It Prevent Dementia?", CTAD 2025

[5]Forever.AI (Alex Zhavoronkov), "GLP-1s: The world's first longevity drug?", 2025-09-10

[6]Huang et al., "Body-wide multi-omic counteraction of aging with GLP-1R agonism", Cell Metabolism, 2025

[7]Inspire360, "The GLP-1 Club Intelligence Report Q1 2026", 2026-03

[8]Corley et al., "Semaglutide slows epigenetic aging in a randomized trial", Nature Communications, 2026 (DOI: 10.1038/s41467-026-72861-3)

[9]Cummings et al., Lancet 2026 (DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00459-9)