阿爾茨海默病中，大腦里的“垃圾”Aβ會點燃炎癥“火藥桶”（NLRP3炎性體），損傷神經元。研究人員發現，荔枝籽里的一種天然成分多酚（LSP），能幫大腦“滅火”。

基于此，西南醫科大學吳安國、秦大蓮、余崇林研究團隊在《Biomedicine & Pharmacotherapy》雜志發表了“Lychee seed polyphenol inhibits Aβ-induced activation of NLRP3 inflammasome via the LRP1/AMPK mediated autophagy induction”揭示了荔枝籽多酚通過LRP1/AMPK介導的自噬誘導抑制Aβ誘導的NLRP3炎性體激活。

本研究發現，荔枝籽多酚在Aβ誘導的BV-2細胞和APP/PS1小鼠模型中顯著抑制NLRP3炎性體激活，減輕神經炎癥。其機制依賴于LRP1/AMPK通路介導的自噬激活：荔枝籽多酚以劑量和時間依賴方式上調LRP1，激活AMPK，促進Beclin 1和LC3II表達，從而增強自噬；而LRP1敲低可完全阻斷該效應。此外，荔枝籽多酚緩解了Aβ活化的小膠質細胞對PC-12神經元的毒性，并改善APP/PS1小鼠的認知功能。結果表明，荔枝籽多酚通過LRP1/AMPK/自噬軸抑制NLRP3炎性體，為阿爾茨海默病治療提供了潛在天然藥物策略。

圖一 LSP上調BV-2細胞中的LRP1并激活自噬

新興研究表明，細胞膜上的LRP1不僅能幫助清除Aβ，還能抑制神經炎癥；而自噬：細胞“自我清理”的過程，在AD中常常減弱。

本研究發現，荔枝籽多酚（LSP）能劑量依賴性地提高BV-2小膠質細胞中LRP1的表達，并激活自噬：表現為LC3II/LC3I比值升高、Beclin 1增加、GFP-LC3點狀結構增多且自噬流實驗（tfLC3）證實LSP確實促進完整自噬過程。

這些結果表明，LSP通過上調LRP1并有效啟動自噬，為后續抑制神經炎癥和Aβ毒性奠定了基礎。

圖二 LY和Baf抑制LSP誘導的自噬

AMPK是調控細胞自噬和穩態的核心激酶，可通過抑制mTOR或直接磷酸化ULK1來激活自噬。本研究發現，LSP以劑量依賴方式上調p-AMPK，進而抑制mTOR活性，表現為其下游p-P70S6K和Ser757位點的p-ULK1減少，同時促進ULK1在Ser555位點的激活型磷酸化。

進一步通過藥理學干預驗證：

自噬抑制劑LY（III型PI3K抑制劑）和CC（AMPK抑制劑）均顯著削弱LSP誘導的LC3-II積累和GFP-LC3點狀形成；溶酶體抑制劑Baf則進一步增強LC3-II和GFP-LC3信號，表明LSP促進的是完整自噬流； SBI（LRP1抑制劑）同樣阻斷LSP的自噬效應，提示該過程依賴LRP1。

綜上，LSP通過LRP1/AMPK通路，經AMPK/mTOR和AMPK/ULK1雙軸協同激活BV-2細胞中的自噬。

圖三 LRP1敲低可消除LSP對NLRP3炎性體的抑制

為驗證LSP抑制NLRP3炎性體是否依賴LRP1，作者使用siRNA敲低LRP1。

結果顯示，LRP1缺失不僅消除了LSP對LRP1的上調作用，還顯著削弱了LSP對Aβ誘導的NLRP3、ASC、caspase-1和IL-1β的抑制效果。這表明，LSP通過上調LRP1來抑制NLRP3炎性體的激活。

圖四 LSP改善APP/PS1小鼠的認知功能并抑制NLRP3炎性體

認知衰退是APP/PS1小鼠的主要癥狀。此外，新興證據表明NLRP3炎性體在APP/PS1小鼠的小膠質細胞中被激活。在本研究中，作者采用8月齡APP/PS1小鼠進一步確認LSP對NLRP3炎性體抑制的體內效應。

結果顯示，LSP顯著降低APP/PS1小鼠在Morris水迷宮（）中的逃避潛伏期，逃避潛伏期的變化不是由于組間游泳速度差異所致。同時，LSP還增加了APP/PS1小鼠在原平臺象限停留的時間和穿越原平臺象限的頻率。這些數據表明LSP可改善APP/PS1小鼠的認知功能。此外，通過組織化學方法檢測NLRP3和IL-1β表達來檢查腦組織中的NLRP3炎性體。結果顯示，LSP顯著降低APP/PS1小鼠中NLRP3和IL-1β的表達。此外，為探討LRP1表達和自噬是否上調，通過組織化學方法測定腦組織中LRP1和LC3II的表達，發現LSP大幅增加LRP1和LC3II表達。

綜上所述，LSP可通過上調LRP1和激活自噬改善APP/PS1小鼠的認知功能并抑制NLRP3炎性體的激活。

圖五 LSP通過LRP1/AMPK/自噬軸抑制NLRP3炎性體

總結

本研究證實了LSP在阿爾茨海默病中的神經保護作用并闡明LSP通過在體外和體內激活LRP1/AMPK介導的自噬來抑制Aβ(1-42)誘導的NLRP3炎性體激活。因此，LSP是一種有價值的中藥，能夠進一步開發成為治療阿爾茨海默病的新型候選藥物。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110575

欣軟產品應用

歡迎轉發分享