近日 ，上海交通大學醫學院松江研究院/附屬松江醫院 / 細胞與基因治療研究院 / 創新免疫治療全國重點實驗室鄭頌國教授團隊，在國際知名期刊 Advanced Science 上在線發表了題為 Disruption of Treg Homeostasis in Rheumatoid Arthritis via Ferroptosis-Mediated ETC Collapse and TXK-STAT3/PLCy1 Activation 的研究論文。該研究系統闡明了類風濕關節炎（RA）滑膜微環境中鐵代謝紊亂如何通過誘發關鍵免疫調節細胞——調節性T細胞（Treg）發生“鐵死亡”，進而驅動其功能耗竭與炎癥轉化的全新機制，并發現了潛在的治療新靶點。

研究背景：滑膜Treg細胞的“存在與功能”之謎

類風濕關節炎是一種以慢性滑膜炎和關節破壞為特征的自身免疫性疾病。調節性T細胞（Treg）在維持免疫耐受、抑制過度免疫反應中扮演著“警察”角色。然而，在RA患者炎 性 關節滑膜中，存在一個長期令人困惑的現象：盡管Treg細胞數量 并 未 顯著 減少 ，但它們卻喪失了正常的免疫抑制功能，無法控制炎癥。這種“有數量，無功能”的矛盾狀態，是導致RA滑膜炎癥持續惡化的重要環節。同時，RA滑膜已被證實存在獨特的鐵代謝紊亂和活性氧積累，但其對Treg細胞功能的具體影響機制不明。

核心發現：揭秘“鐵死亡-TXK軸”導致Treg失靈的全鏈條機制

本研究通過整合臨床樣本分析、單細胞測序、動物模型及分子生物學手段，層層遞進，揭示了從滑膜微環境異常到Treg細胞功能失調的完整因果鏈條：

1） 滑膜鐵過載創造“鐵死亡”許可微環境 ：研究證實，RA患者滑液中的鐵離子（尤其是亞鐵離子Fe2 ? ）水平顯著升高，且與疾病活動度正相關。這種鐵過載的微環境，使浸潤其中的Treg細胞更易發生一種鐵依賴的新型細胞死亡——鐵死亡。

2） Treg細胞 鐵死亡 導致線粒體能量工廠“崩潰” ：研究團隊發現，暴露于RA滑膜液或 鐵死亡 誘導劑后，Treg細胞不僅死亡增加，幸存細胞也遭受嚴重的代謝危機。其線粒體（細胞的能量工廠）呼吸鏈 電子傳遞鏈 （ETC）發生結構性損傷和功能崩潰，氧化磷酸化（OXPHOS）能力急劇下降，導致細胞能量（ATP）衰竭。Treg細胞的正常功能高度依賴線粒體供能，此代謝崩潰是其功能失活的根本原因。

3） 發現關鍵樞紐分子：TXK激酶 ：研究首次發現，Tec家族激酶TXK是連接線粒體損傷與炎癥 重編程 的核心分子開關。線粒體損傷產生的活性氧（ mtROS ）可誘導TXK表達上調。

4） TXK驅動Treg細胞“由抑炎向促炎”轉化 ：激活的TXK進而特異性磷酸化并激活信號分子STAT3和PLCy1，從而啟動炎癥性基因表達程序。這使得Treg細胞核心功能基因（如FOXP3, IL-10, CTLA4等）表達下調， 而促炎因子 （如IL-17A, IFN-γ等）表達上調，導致Treg細胞穩定性喪失，并轉化為具有致病潛能的“Th17樣”細胞，加劇關節炎。

文章 機理模式圖

治療轉化：靶向新軸心，展現治療潛力

機制研究的最終目的是服務于臨床。該研究驗證了兩種基于新機制的干預策略：

• 微環境矯正 ：通過關節腔局部注射鐵氧化酶 銅藍蛋白（Ceruloplasmin） ，有效降低滑膜Fe2 ? 水平，減輕Treg細胞的 鐵死亡 和線粒體損傷，成功抑制了實驗性關節炎的進展，并保護了Treg細胞的功能穩定性。

• 精準靶向 ：使用 TXK抑制劑 可直接阻斷下游STAT3/PLCy1的異常活化，在細胞水平有效逆轉Treg細胞向致病性炎癥細胞的轉化，而不影響細胞存活，為實現“精準免疫再校準”提供了新思路。

研究意義與展望

本研究不僅破解了“滑膜Treg功能悖論”的機制謎題，首次繪制出“滑膜鐵過載→Treg鐵死亡→線粒體ETC崩潰→TXK激活→STAT3/PLCy1磷酸化→Treg炎癥性重編程”的完整致病軸，也為RA 患者的 治療帶來了全新的視角和潛在的干預靶點。 靶向“鐵死亡-TXK軸” ，特別是開發關節局部給藥的TXK抑制劑，有望在未來實現調節免疫耐受而 非廣泛 免疫抑制的精準治療策略，為攻克類風濕關節炎這一頑疾提供了新的希望。

上海交通大學醫學院松江研究院/附屬松江醫院 / 細胞與基因治療研究院 / 創新免疫治療全國重點實驗室 鄭頌國教授 為本文的 獨立 通訊作者。松江研究院/附屬松江醫院的 陳敬榮副研究員 、 管笑博士后 ，以及深圳醫院的 熊柯旭博士 為本文的共同第一作者。 上海交通大學附屬松江醫院風濕免疫科為論文第一作者單位。

論文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520519

制版人：十一

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