上海
盡管類風濕關節炎（RA）是目前擁有最多靶向藥物的風濕免疫病，但仍有大量患者屬于對多種不同機制靶向治療響應不佳的難治性RA。針對難治性RA的新型治療靶點和藥物仍缺乏。
近日，北京大學人民醫院風濕免疫科栗占國教授、孫曉麟研究員聯合北京大學基礎醫學院初明教授、北京大學深圳醫院王慶文教授和浙江金華康恩貝制藥金慶平研究員，作為共同通訊作者，在Science Advances合作發表題為P2X7R of synovial fibroblasts is a potential therapeutic target associated with refractory rheumatoid arthritis的研究論文，首次揭示了P2X7R在難治性RA患者滑膜成纖維細胞的異常表達模式，及其與難治性RA關鍵致病通路的聯系。
該研究在分子互作、臨床樣本原代細胞功能實驗、非人靈長類關節炎模型、人源化RA滑膜-軟骨共移植模型中證實了人源選擇性P2X7R特異性小分子抑制劑EVT-401可顯著抑制滑膜成纖維細胞異常活化、減輕關節炎癥與破壞，證明P2X7R是難治性RA的潛在治療靶點，為突破多藥耐藥RA患者的治療困境提供了新方向。
基于臨床隊列與單細胞轉錄組分析，本研究首先對“寡免疫型難治性RA”致病機制進行了探索：這類患者滑膜中免疫細胞浸潤少，卻以成纖維細胞異常增生為主要特征，其滑膜成纖維細胞中P2X7R的表達水平較骨關節炎對照升高3-5倍，且表達量與滑膜炎嚴重程度、DAS28疾病活動度等顯著正相關。
通過單細胞轉錄組分析，發現P2X7R富集于兩類與RA耐藥高度相關的成纖維細胞亞群——（1）襯里層PRG4+CLIC5+亞群，負責介導血管翳形成和軟骨破壞；（2）襯里下層DKK3+、NOTCH3+等亞群是RA多藥耐藥高風險CTAP-F亞型滑膜組織的核心標志細胞。P2X7R高表達患者對3種以上藥物治療無應答的風險顯著高于低表達患者，成為難治性RA的分子病理特征。
現有RA靶向藥物主要針對免疫細胞分泌的促炎因子或其介導的下游通路，對成纖維細胞自主激活的Notch通路作用不佳。本研究發現，通過抑制P2X7R，不僅可誘導RA滑膜成纖維細胞凋亡并引發G1期周期阻滯、有效抑制其異常增殖，還能顯著下調 IL-6、MMP-3、DKK-1 等關鍵炎癥因子與軟骨破壞介質的釋放；同時顯著抑制細胞的遷移與侵襲能力，從而阻斷血管翳形成、關節侵蝕與破壞的關鍵病理進程。
針對這一新型靶點，研究人員驗證了國產人源P2X7R高選擇性小分子抑制劑EVT-401的成藥性，其對人源P2X7R的抑制IC50僅為10nM，選擇性是大鼠同源受體的22倍，對P2X1/2/3/4R等多種同源受體無交叉抑制，脫靶風險極低。RNA測序分析顯示，EVT-401顯著下調細胞周期、炎癥反應、ECM受體互作、Notch信號等與耐藥RA相關的核心通路，可逆轉滑膜成纖維細胞的致病表型。
鑒于嚙齒類P2X7R與人差異大，團隊使用食蟹猴膠原誘導關節炎模型，EVT-401顯著降低臨床關節炎評分、PIP關節腫脹率；影像學與組織病理分析顯示骨侵蝕、軟骨破壞、滑膜增生、炎細胞浸潤均顯著減輕；對心、肝、脾、肺、腎無明顯病理損傷，安全性良好。通過進一步構建人源化RA滑膜-軟骨共移植模型，證明EVT-401可顯著抑制人RA滑膜成纖維細胞向軟骨侵襲，并降低hP2X7R陽性細胞面積，提示了藥物對RA患者靶細胞的體內療效。
此外，該研究為既往P2X7R靶向藥物臨床試驗失敗的可能原因提供了解釋：早期拮抗劑的人源選擇性不足，未專門針對P2X7R高表達的患者進行分層研究。
圖. EVT-401在人源化模型中抑制RA成纖維細胞侵蝕軟骨。
綜上所述，本研究首次系統證實P2X7R是難治性類風濕關節炎滑膜成纖維細胞的潛在治療靶點；高選擇性P2X7R小分子抑制劑EVT-401可阻斷增殖、侵襲、炎癥，并在非人靈長類和人源化RA疾病模型中顯示了良好的療效與安全性；P2X7R可作為生物標志物篩選最可能獲益的難治性RA患者。
EVT-401已在I期臨床試驗中證明了其人體安全性，并已由北京大學人民醫院風濕免疫科牽頭，啟動了全國多中心II期臨床試驗。該研究完成了從靶點發現→機制闡明→藥物驗證→臨床試驗的全鏈條轉化研究，為難治性類風濕關節炎的治療提供了新策略。
北京大學人民醫院博士生饒佩詩、博士后金善釗、李靜副研究員，北京大學深圳醫院博士后肖詩白、北京大學基礎醫學院博士生馬銀超為該論文的多學科聯合研究做出了主要貢獻。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw9543
制版人： 十一
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