晝夜節律紊亂已被世界衛生組織列為 2A 類致癌因素。然而，在結直腸癌（ CRC ）中，節律基因是如何失調的？我們能否利用其中的機制來對抗化療耐藥？

近日，空軍軍醫大學基礎醫學院 張健 課題組在 Oncogene 期刊 在線發表題為 NDRG2 Orchestrates Circadian Clock Stability to Suppress Tumorigenesis and Potentiate Oxaliplatin Response in Colorectal Cancer 的研究長文， 揭示 了課題組自主發現的抑癌基因 NDRG2 作為生物鐘核心蛋白 CLOCK 的 “ 穩定器 ” ，通過雙向調控其 泛素化修飾 ，重塑穩定的晝夜節律振蕩，進而轉錄抑制 FGF2 ，最終抑制結直腸癌進展并增敏 奧沙利鉑 化療。該成果不僅將腫瘤抑制因子與生物鐘調控直接聯系起來，還為克服 CRC 化療耐藥提供了新的聯合 治療策略 。

晝夜節律紊亂是誘發多種腫瘤的重要原因。 該研究利用腸上皮特異性基因敲除小鼠模型結合節律紊亂環境，創新性地發現 NDRG2 缺失會加劇節律紊亂誘導的腸道腺瘤發生。通過 生信分析 及一系列分子生物學實驗，研究團隊確定了 NDRG2 是一種新型的生物鐘正向調節因子 ，其通過抑制 E3 泛素連接酶 STUB1 介 導的降解，同時促進 去泛素化 酶 USP8 介 導的穩定，從而 “ 雙管齊下 ” 保護 CLOCK 蛋白。

具體而言，研究者首先在 AOM/DSS 誘導的結直腸腫瘤模型中，發現 節律紊亂條件下，腸上皮特異性敲除 Ndrg2 的小鼠腫瘤負荷顯著增加 ，且惡性程度更高。進一步在細胞水 平，通過馬血清休克同步化節律和 CHX 蛋白穩定性實驗，證明 NDRG2 能夠穩定 CLOCK 蛋白的節律振蕩幅度，并顯著延長其半衰期 。

在機制上，研究者聯合生物信息學預測和免疫共沉淀（ Co-IP ）實驗，首次鑒定出 STUB1 是靶向 CLOCK 的 E3 泛素連接酶 ，而 USP8 是其 去泛素化 酶 。最為關鍵的是，他們發現 NDRG2 能夠同時 削弱 STUB1 對 CLOCK 的 泛素化調節 ，并增強 USP8 對 CLOCK 的 去泛素化調節 ，從而像一個 “ 分子開關 ” ，將 CLOCK 的 泛素化平衡 從降解推向穩定。 利用功能回補實驗，證明 NDRG2 對 奧沙利鉑 的增敏作用完全依賴于 CLOCK 的存在。

在轉化研究方面，研究團隊利用 裸鼠異種移植瘤模型 ，證實了抑制 CLOCK 表達會完全抵消 NDRG2 過表達所帶來的腫瘤生長抑制和化療增敏效果。此外，通過 RNA- seq 篩選并結合雙熒光素 酶報告 基因和 ChIP -qPCR 實驗，他們鑒定出 FGF2 是 CLOCK 的關鍵下游靶基因 。 CLOCK 直接結合在 FGF2 啟動子區并抑制其轉錄，而 FGF2 是已知的 DNA 損傷修復和耐藥促進因子。

最后，研究者整合了臨床結直腸癌樣本數據，發現在對 奧沙利鉑 敏感的患者腫瘤 組織中， NDRG2 和 CLOCK 的表達水平呈正相關且均顯著高表達，而 FGF2 則低表達 。三者表達的相關性與患者的總生存期密切相關，這表明 NDRG2-CLOCK-FGF2 軸可能 是預測 CRC 化療響應的新型生物標志物。

綜上，本研究系統闡明了一條 NDRG2-STUB1/USP8-CLOCK-FGF2 信號調控軸 。該工作不僅將腫瘤抑制因子 NDRG2 的功能拓展到了生物鐘調控領域，揭示了其作為節律穩定器的新機制，更重要的是， 為臨床上逆轉 奧沙利鉑 耐藥、提高化療敏感性提供了全新的理論依據和潛在靶點 。

空軍軍醫大學在讀博士生李 瑞凱、碩士丁汝昕、碩士但漢君為本文共同第一作者，空軍軍醫大學基礎醫學院張健教授、西京醫院鄭建勇教授和豐帆教授是該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03823-8

空軍軍醫大學張健 教授 課題組長期致力于 炎癥微環境與 腫瘤復發轉移的分子機制研究，長期招收優秀博士后 ，歡迎報考 博士和碩士 研究生。

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