炎癥性腸病（ Inflammatory Bowel Disease,IBD ）作為一類慢性、復(fù)發(fā)性腸道炎癥疾病，其核心病理特征是腸上皮屏障破壞與異常細(xì)胞死亡 介 導(dǎo)的炎癥放大。 細(xì)胞程序性 （ Necroptosis ）是由 RIP3 驅(qū)動的炎性細(xì)胞死亡方式，在維持腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其異常激活會直接誘發(fā)腸道組織損傷與炎癥爆發(fā)。然而，腸上皮細(xì)胞如何通過精準(zhǔn)的翻譯后修飾調(diào)控 RIP3 活性、避免 發(fā)生 病理性，尚缺乏系統(tǒng)闡明。解析的精密調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，有望為 IBD 等腸道炎癥疾病提供全新治療靶點。

近日， 空軍軍醫(yī)大學(xué)張健教授團(tuán)隊在 Cell Death & Differentiation 期刊 在線發(fā)表題為 Arginine Di-methylation of RIP3 Safeguards Necroptosis for Intestinal Homeostasis 的研究論文。 該研究發(fā)現(xiàn)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 PRMT5 對 RIP3 第 479 位精氨酸的對稱性二甲基化修飾，作為關(guān)鍵 “ 分子開關(guān) ” 特異性抑制 RIP1 依賴的腸上皮 程序性壞死 ；該修飾通過空間位阻阻斷壞死小體組裝，維持腸道結(jié)構(gòu)與免疫穩(wěn)態(tài)；團(tuán)隊進(jìn)一步研發(fā)甲基化模擬肽，可精準(zhǔn)阻斷病理性，為 IBD 提供全新靶 向治療 策略。

該研究 歷時 7 年完成，主要 創(chuàng)新突破在于系統(tǒng)揭示了腸道穩(wěn)態(tài)維持中全新的 程序性壞死 檢查點機(jī)制。研究者首先通過臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)， IBD 患者腸道組織中 PRMT5 顯著低表達(dá)，并與腸道炎癥嚴(yán)重程度密切相關(guān)。腸上皮 細(xì)胞 特異性敲除 PRMT5 可導(dǎo)致小鼠自發(fā)致死性腸炎，伴隨潘氏細(xì)胞丟失、屏障 損壞 與強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)；超分辨成像與分子動力學(xué)模擬證實 PRMT5 缺失直接導(dǎo)致 RIP3 過度聚集、壞死小體異常組裝，驅(qū)動腸上皮 細(xì)胞 大量發(fā)生。

機(jī)制層面，團(tuán)隊通過質(zhì)譜與位點突變鑒定出 RIP3 R479 是 PRMT5 的特異性 對稱性 二甲基化 修飾 位點，該 位點 緊鄰 RHIM 結(jié)構(gòu)域，可直接空間阻斷 RIP3 與 RIP1 的相互作用，抑制壞死小體形成。 RIP3 R479K 敲入小鼠模擬 該 修飾缺失， 小鼠 自發(fā)出現(xiàn) 程序性壞死 驅(qū)動的腸炎，直接證明該修飾是腸道穩(wěn)態(tài)的 “ 保護(hù)開關(guān) ” 。團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，該通路特異性控制 RIP1 依賴的 程序性壞死 ，而不影響 ZBP1 介 導(dǎo)的通路；敲除 ZBP1 會通過 PANoptosis 加重腸道損傷，揭示了腸道細(xì)胞死亡的代償調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面，團(tuán)隊基于上述機(jī)制設(shè)計并驗證了 RIP3 SDMA 甲基化模擬肽。該多肽可競爭性阻斷 RIP3 異常互作，在 PRMT5 缺陷小鼠中顯著抑制腸上皮 程序性壞死 、挽救致死性腸炎，且不干擾全局信號穩(wěn)態(tài)。與傳統(tǒng)激酶抑制劑相比，該 “ 甲基化模擬 ” 策略實現(xiàn)精準(zhǔn)靶向病理性 程序性壞死 ，安全性更高、選擇性更強(qiáng)，為 IBD 臨床治療提供源頭創(chuàng)新方案。

綜上所述，該研究首次建立 PRMT5 RIP3 R479 二甲基化 壞死小體組裝 腸道穩(wěn)態(tài)的完整調(diào)控軸，闡明了蛋白翻譯后修飾精準(zhǔn)調(diào)控腸上皮 程序性壞死 的核心機(jī)制，為炎癥性腸病提供了全新靶點與首創(chuàng)候選藥物。研究將 程序性壞死 的表觀調(diào)控、結(jié)構(gòu)阻斷與疾病干預(yù)有機(jī)串聯(lián)，顯著深化了腸道炎癥與細(xì)胞死亡交叉調(diào)控領(lǐng)域的科學(xué)認(rèn)知。

廈門大學(xué)韓家淮教授、 陳鑫教授和 莫瑋教授團(tuán)隊為本研究無償提供了關(guān)鍵的 Rip1 K45A 及 Zbp1 -/- 基因編輯小鼠模型。北京生命科學(xué)研究所邵峰教授團(tuán)隊慷慨惠贈 Gsdmd 條件性敲除小鼠。 清華大學(xué)林欣教授團(tuán)隊提供的 Tnfr1 敲除小鼠。感謝 空軍軍醫(yī)大學(xué)王亞周教授、 西安交通大學(xué)楊志偉教授、空軍軍醫(yī)大學(xué)林鵬博士、廈門大學(xué)劉文教授的幫助。 空軍軍醫(yī)大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 張健教授 為該論文通訊作者， 空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 趙盼 講師 、 碩士研究生 但 漢軍 為 本文 共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01759-w

空軍軍醫(yī)大學(xué)張健 教授 課題組長期致力于炎癥微環(huán)境與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究，長期招收優(yōu)秀博士后，歡迎報考博士和碩士研究生。

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