上海
現代人壓力大、情緒內耗特別多，不少人由此引發了抑郁癥。傳統的抗抑郁藥往往起效慢，不少人吃了也沒有明顯的抗抑郁效果。而氯胺酮不一樣，它能幾小時內快速緩解抑郁情緒，奠定了其在抑郁領域“速效救心丸”的地位。關于其如何穩住情緒，一直是一個爭議不止的謎團。
基于此，2026年5月26日，威爾康奈爾醫學院Joshua Levitz在《Science Advances》雜志發表了“TrkB/mGluR5 cross--talk underlies a synaptic metaplasticity mechanism of ketamine”，揭示了TrkB/mGluR5交互介導氯胺酮的突觸超可塑性機制。
本研究揭示氯胺酮快速抗抑郁作用依賴TrkB/mGluR5 交叉對話的突觸可塑性超可塑性機制；mGluR5可放大 BDNF 介導的TrkB信號傳導促進突觸增強，而TrkB激活又會驅動mGluR5內吞、抑制突觸長時程抑制（mGluR-LTD），氯胺酮通過提升TrkB 細胞膜及突觸表面表達量增強兩種交叉對話模式，mGluR5 正向變構調節劑 VU-29可協同放大該效應、降低氯胺酮使用劑量并延長抗抑郁時效，為靶向RTK/GPCR 互作開發新型抗抑郁療法提供新靶點與理論依據。
圖一 雙受體串聯調控氯胺酮神經效應
為探究mGluR5在氯胺酮突觸調控中的作用，作者通過腦片電生理發現：氯胺酮可顯著增強海馬突觸強度，而阻斷TrkB或mGluR5都能削弱該效應；細胞實驗也證實，氯胺酮提升樹突棘密度的作用，同樣需要這兩種受體共同參與。
小鼠行為實驗顯示，敲除海馬CA1區mGluR5后，小鼠基礎行為無變化，但氯胺酮徹底失去抗抑郁效果，與敲除TrkB結果一致。進一步驗證發現，氯胺酮起效不僅需要兩個受體，更依賴TrkB/mGluR5的信號交叉互作，一旦阻斷二者串擾，氯胺酮的突觸修復與抗抑郁作用都會明顯下降。
圖二 氯胺酮增加細胞膜TrkB數量
研究發現：氯胺酮不直接激活TrkB，而是把更多TrkB受體送到細胞膜表面，使膜上TrkB數量增加20%–30%，最佳起效濃度是20 μM。
這種上調不靠TrkB激酶活性，但需要TrkB跨膜位點Y433參與；氯胺酮是通過促進TrkB從胞內往細胞膜轉運實現的，用內質網-高爾基體轉運抑制劑就能阻斷這一過程。
氯胺酮可使活體海馬神經元樹突膜表面TrkB上調超40%，并且該過程不依賴神經元放電、內源BDNF與谷氨酸釋放。
重要的是，正常神經活動會促使TrkB內吞，抵消這一上調效應。一旦膜TrkB增多后，神經元對BDNF敏感性顯著提升；
結果表明，氯胺酮與mGluR5可經不同通路疊加增效，可以共同放大BDNF-TrkB信號、強化神經反應。
圖三 TrkB/mGluR5 雙向協同模式
氯胺酮起效后，它會促使大腦釋放BDNF，除此之外，還把更多TrkB受體送到神經細胞膜上。
增多的TrkB會和mGluR5產生兩種協同作用：一是信號聯動，一起激活下游通路，增強突觸功能、促進樹突棘生長來支撐氯胺酮的快速抗抑郁；二是受體轉運聯動，促使mGluR5內吞減少膜上數量，進而可以弱化突觸抑制效應，讓突觸增強效果不容易被抵消，最終導致一個維持長期抗抑郁效果。
而氯胺酮上調TrkB膜表達，能夠同時放大以上兩種作用，讓其短時起效和長效維持都更穩定。
總結
綜上所述，本研究闡明了兩種受體信號與轉運的協同調控規律，這一規律既解釋了氯胺酮的作用原理，也為靶向受體互作開發新型抗抑郁藥物、優化氯胺酮臨床用藥提供了全新理論依據。
文章來源：
DOI: 10.1126/sciadv.aec1444
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