撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

Wnt 信號(hào)通路堪稱生命過程的“總開關(guān)”之一。從胚胎早期發(fā)育時(shí)決定頭尾方向，到成年后維持腸道、皮膚、骨骼等組織的干細(xì)胞更新與修復(fù)，都離不開它的精確調(diào)控。然而，這個(gè)通路一旦“失控”，就極易導(dǎo)致癌癥。因此，理解 Wnt 信號(hào)如何被激活，是開發(fā)相關(guān)靶向藥物的關(guān)鍵。

這條通路的核心在于細(xì)胞表面一個(gè)名為“Wnt 信號(hào)體”的精密復(fù)合物——Wnt/Fzd/LRP 復(fù)合物。當(dāng)分泌的Wnt 蛋白（例如 Wnt3a）像鑰匙一樣，同時(shí)結(jié)合兩種“鎖”——Frizzled（Fzd）受體和LRP5/6共受體時(shí)，就會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)一連串反應(yīng)，最終將信號(hào)傳至細(xì)胞核。然而，科學(xué)家一直沒看清這把“鑰匙”到底是如何同時(shí)插入兩把“鎖”，并啟動(dòng)整個(gè)機(jī)器的，這也成了生命科學(xué)領(lǐng)域懸了近 40 年的謎題。

2026 年 5 月 27 日，上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院許文青教授團(tuán)隊(duì)（岳丹博士為論文第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Structural basis of Wnt signalosome extracellular complex assembly 的研究論文。

該研究首次解析了高分辨率的Wnt 信號(hào)體胞外復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)揭示了天然 Wnt 配體啟動(dòng)經(jīng)典 Wnt 信號(hào)通路的分子機(jī)制。這一科學(xué)謎題的解答，為理解發(fā)育、再生和疾病發(fā)生提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也為結(jié)直腸癌、肝癌、骨質(zhì)疏松、組織纖維化和代謝性疾病等 Wnt 通路相關(guān)重大疾病的治療，還為再生醫(yī)學(xué)工具開發(fā)提供了重要藍(lán)圖。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• Wnt3a-Wnt3a 二聚體構(gòu)成了 Wnt3a 信號(hào)體胞外復(fù)合物的核心；

• Wnt3a 的二聚化對(duì)于 Fzd/LRP 的聚集及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要；

• 在 2:4:2 的 Wnt/Fzd/LRP 復(fù)合物中，每個(gè) Wnt3a 結(jié)合一個(gè) LRP 和兩個(gè) Fzd；

• 揭示了 Wnt3a/LRP 的相互作用界面以及 Wnt3a 的過度活躍形式。

首次“定格”信號(hào)激活瞬間：2:4:2 的精密組裝

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)成功捕捉到了 Wnt3a 蛋白與 Fzd8、LRP6 受體在激活前的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，分辨率高達(dá) 2.9 埃。他們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)胞外信號(hào)復(fù)合物的組裝方式出乎意料地精巧——

1、核心是 Wnt3a “手拉手”：兩個(gè) Wnt3a 蛋白像好朋友一樣手拉手，形成一個(gè)同源二聚體，構(gòu)成了整個(gè)復(fù)合物的核心骨架。

2、奇特的 2:4:2 比例：每個(gè) Wnt3a “單體”會(huì)結(jié)合一個(gè) LRP6 和兩個(gè) Fzd8。因此，整個(gè)復(fù)合物由 2 個(gè) Wnt3a、4 個(gè) Fzd8 和 2 個(gè) LRP6 組成（2:4:2）。

3、誘導(dǎo)受體“扎堆”：Wnt3a 的二聚化像一個(gè)“夾子”，把周圍的 Fzd8 和 LRP6 受體拉攏聚集在細(xì)胞膜上。這種受體的“扎堆”（聚類）對(duì)于向下游傳遞激活信號(hào)至關(guān)重要。

Wnt3a/Fzd8-CRD/LRP6-E3E4三元復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)

破解關(guān)鍵界面，發(fā)現(xiàn)“超強(qiáng)”突變體

研究最大的亮點(diǎn)之一，是首次清晰揭示了 Wnt3a 與 LRP6 共受體之間的詳細(xì)結(jié)合界面。這個(gè)界面就像一把鎖的精密鎖芯，由三個(gè)主要接觸區(qū)域構(gòu)成。通過分析，研究團(tuán)隊(duì)不僅驗(yàn)證了哪些氨基酸殘基對(duì)結(jié)合至關(guān)重要，還發(fā)現(xiàn)了“意外驚喜”。

當(dāng)把 Wnt3a 蛋白上第 57 位的精氨酸（R57）突變成亮氨酸（L）或甲硫氨酸（M）時(shí)，產(chǎn)生的突變體的激活信號(hào)的能力提升了約 8 倍！這意味著，研究團(tuán)隊(duì)偶然創(chuàng)造出了“超活性” Wnt3a 蛋白。這種強(qiáng)化版 Wnt 蛋白在促進(jìn)組織再生、干細(xì)胞培養(yǎng)等再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大應(yīng)用潛力。

為何二聚化如此重要？

為了驗(yàn)證 Wnt3a “手拉手”（二聚化）的功能，研究團(tuán)隊(duì)制作了破壞“握手”界面的突變蛋白。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些突變體幾乎完全喪失了激活下游信號(hào)的能力。在細(xì)胞超分辨率成像下，野生型 Wnt3a 能在細(xì)胞膜上形成明亮的聚集點(diǎn)，而突變體則無法促使 Fzd8 和 LRP6 受體聚集。

這直接證明了 Wnt3a 的二聚化是驅(qū)動(dòng)受體在膜上組裝成功能信號(hào)體的關(guān)鍵第一步，好比是集結(jié)隊(duì)伍的號(hào)令。

經(jīng)典 Wnt 信號(hào)通路中 Wnt3a 信號(hào)體組裝模型

從基礎(chǔ)到應(yīng)用：為疾病治療繪就新藍(lán)圖

這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)不止于解答一個(gè)基礎(chǔ)科學(xué)問題，更重要的是——

抗癌藥物新靶點(diǎn)：該研究清晰展示了 Wnt3a 與 LRP6 的結(jié)合界面，以及已知抑制劑 DKK1 的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位點(diǎn)。這為設(shè)計(jì)特異性更強(qiáng)、副作用更小的 Wnt 通路抑制劑（用于治療 Wnt 通路過度激活的癌癥）提供了精確的分子藍(lán)圖。

再生醫(yī)學(xué)新工具：該研究發(fā)現(xiàn)的“超活性” Wnt3a 突變體，有望成為一種強(qiáng)大工具，用于在實(shí)驗(yàn)室更高效地培養(yǎng)干細(xì)胞，或未來在體內(nèi)促進(jìn)損傷組織的修復(fù)與再生。

理解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)新范式：該研究揭示的由配體二聚化驅(qū)動(dòng)受體寡聚化進(jìn)而激活信號(hào)的機(jī)制，可能為理解其他復(fù)雜受體信號(hào)系統(tǒng)提供新范式。

總的來說，這項(xiàng)工作如同一束強(qiáng)光，照亮了 Wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最初始、最關(guān)鍵的“黑箱”步驟。從看清結(jié)構(gòu)，到理解機(jī)制，再到發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化突變，這條研究路徑完美詮釋了基礎(chǔ)科學(xué)如何為未來的疾病治療與健康突破奠定基石。人類對(duì)生命奧秘的每一次深刻洞察，都在為戰(zhàn)勝疾病、促進(jìn)健康增添一份新的可能。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00523-4