作為人類癌癥最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一

KRAS在胰腺癌、結(jié)直腸癌

和肺腺癌中突變率很高

是公認(rèn)的“不可成藥”經(jīng)典難題

近年來(lái)，雖有靶向抑制劑上市

但患者往往在數(shù)月內(nèi)快速耐藥

亟待尋找新的靶向策略

5月27日，我校生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部

胡穎教授團(tuán)隊(duì)在癌基因KRAS

調(diào)控機(jī)制和靶向策略方面取得重要突破

研究成果以《法尼酰化修飾驅(qū)動(dòng)KRAS相分離

促進(jìn)結(jié)腸癌生長(zhǎng)》

（Farnesylation-Driven KRAS Phase Separation Promotes Colon Tumor Growth）

為題發(fā)表在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊

《細(xì)胞》（Cell）

這是學(xué)校首次

以第一完成單位在《細(xì)胞》上發(fā)文

研究首次揭示法尼酰化修飾驅(qū)動(dòng)KRAS

發(fā)生液-液相分離（LLPS）

在細(xì)胞質(zhì)中形成功能性凝聚體

促進(jìn)結(jié)腸癌生長(zhǎng)的新機(jī)制

并發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可有效干預(yù)這一過(guò)程

為精準(zhǔn)治療KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤

提供了全新策略和潛在藥物選擇

法尼酰化修飾驅(qū)動(dòng)KRAS相分離促進(jìn)結(jié)腸癌生長(zhǎng)示意圖

KRAS是人類癌癥最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一，在胰腺癌（約90%）、結(jié)直腸癌（約50%）和肺腺癌（約30%）中突變率極高，是公認(rèn)的“不可成藥”經(jīng)典難題。近期，全球首款KRAS抑制劑AMG 510獲批上市帶來(lái)了歷史性突破，但患者往往在數(shù)月內(nèi)快速耐藥，亟待發(fā)現(xiàn)新的（聯(lián)合）靶向策略。然而，目前該領(lǐng)域主要聚焦于KRAS在細(xì)胞膜上的活性調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)KRAS在細(xì)胞質(zhì)中的精確調(diào)控、高效轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制卻知之甚少。“細(xì)胞質(zhì)調(diào)控盲區(qū)”制約了KRAS活性調(diào)控的全面理解、限制了KRAS抑制劑的研發(fā)視角。

研究團(tuán)隊(duì)在結(jié)腸癌臨床樣本研究中發(fā)現(xiàn)，KRAS蛋白會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中形成大量凝聚體，且這類凝聚體在腫瘤組織中的數(shù)量遠(yuǎn)高于癌旁正常組織，與腫瘤晚期進(jìn)展、侵襲轉(zhuǎn)移以及患者不良預(yù)后密切相關(guān)，同時(shí)這一現(xiàn)象在肺癌、胰腺癌中普遍存在，提示KRAS凝聚體可能是驅(qū)動(dòng)KRAS活化和腫瘤進(jìn)展的重要機(jī)制。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入探究，揭示了C185單位點(diǎn)法尼酰化修飾所產(chǎn)生的強(qiáng)疏水性新型相分離驅(qū)動(dòng)機(jī)制，并由此提出了酰基化修飾驅(qū)動(dòng)蛋白相分離的新觀點(diǎn)。同時(shí)，KRAS凝聚體可高效募集RCE1蛋白，促進(jìn)KRAS的加工成熟和向質(zhì)膜轉(zhuǎn)位，生長(zhǎng)因子刺激是KRAS信號(hào)活化的重要因素，研究首次發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)因子促進(jìn)KRAS凝聚體形成，進(jìn)而構(gòu)建起生長(zhǎng)信號(hào)放大的正反饋環(huán)路，這是對(duì)生長(zhǎng)因子激活KRAS傳統(tǒng)認(rèn)知的重要補(bǔ)充。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步篩選FDA批準(zhǔn)藥物庫(kù)發(fā)現(xiàn)，廣泛應(yīng)用于臨床的降脂藥物他汀可有效打破KRAS相分離，其中匹伐他汀效果尤為顯著。團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物模型、患者來(lái)源移植瘤模型和類器官模型中均證實(shí)，匹伐他汀能夠阻斷KRAS相分離，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并顯著逆轉(zhuǎn)KRAS抑制劑AMG 510耐藥腫瘤的敏感性。該成果發(fā)現(xiàn)了KRAS在細(xì)胞質(zhì)中實(shí)現(xiàn)信號(hào)高效轉(zhuǎn)導(dǎo)的新機(jī)制，揭示了新型生物大分子相分離驅(qū)動(dòng)機(jī)制，并為解決KRAS“不可成藥”難題和臨床耐藥問(wèn)題提供了全新思路和潛在靶向策略。

哈工大是論文第一完成單位。生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部胡穎教授為論文通訊作者，王星文副研究員和博士生張藝為論文共同第一作者。研究得到深圳華大基因股份有限公司候桂雪博士，西湖大學(xué)季紅斌教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院童欣媛副研究員，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院李栗教授、孟宏學(xué)教授，浙江大學(xué)黃建教授支持。研究得到科技部、自然科學(xué)基金委、空間環(huán)境與物質(zhì)作用全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目支持。

編輯、審核：艾克旦

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