上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
免疫療法已徹底改變了癌癥治療格局，但其在肝細胞癌（HCC）中的治療效果仍有限，且耐藥機制尚不明確。
2026 年 5 月 28 日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院-上海市腫瘤研究所王存研究員、覃文新研究員、RenéBernards院士及上海交通大學醫學院分子醫學研究院楊宇研究員作為共同通訊作者（朱莉莉博士等為論文第一作者），在 Cell 子刊Cancer Cell上發表了題為：Targeting tumor-intrinsic STK40 induces immune vulnerability and drives T cell reinvigoration 的研究論文。
該研究通過體內 CRISPR-Cas9 篩選，首次發現STK40能夠促進腫瘤免疫逃逸。抑制STK40可顯著增強 PD-1 阻斷療法在包括肝細胞癌在內的多種癌癥類型中的治療效果。
在這項最新研究中，研究團隊通過體內 CRISPR-Cas9 篩選，鑒定出STK40（絲氨酸/蘇氨酸激酶 40）是一種此前未被認識的免疫逃逸調控因子。敲除 Stk40 基因可與 PD-1 阻斷協同誘導腫瘤消退。在肝細胞癌小鼠模型中，特異性敲除肝細胞中的 Stk40 基因可完全抑制腫瘤發生。
從機制上來說，STK40 作為支架蛋白招募 COP1 泛素連接酶，促進干擾素 γ 受體-1（IFNGR1）的降解。基因敲除 Stk40 可穩定 IFNGR1，恢復腫瘤細胞對 T 細胞殺傷作用的敏感性。同時，Stk40 的缺失會觸發自主分泌粒細胞巨噬細胞集落刺激因子?（GM-CSF），增強 Ⅰ 型常規樹突狀細胞（cDC1 ）的浸潤和活化，從而促進抗原交叉呈遞及 CD8+ T 細胞的激活。
研究團隊還發現，在接受 PD-1 阻斷療法的肝細胞癌患者中，與治療響應者相比，治療無響應者的 STK40 表達水平更高。研究團隊進一步證實，利用 LNP-siRNA 進行 STK40 的藥理學抑制，并聯合 PD-1 阻斷，在多種癌癥類型中均能引發強烈的抗腫瘤反應。
該研究的核心發現：
體內 CRISPR 篩選鑒定 STK40 為肝細胞癌免疫逃逸的關鍵調控因子；
STK40 缺陷會破壞 IFNGR1 的降解，從而促進 IFN-γ 介導的細胞毒性作用；
STK40 缺失會誘導 GM-CSF 分泌，從而增強 cDC1 介導的CD8+ T細胞活化；
靶向 STK40 可增強抗腫瘤免疫并抑制腫瘤進展。
總的來說，這項研究確立了 STK40 作為克服抗腫瘤免疫耐受的雙重作用治療靶點。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00223-0
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