浙江
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，盡管早期診斷和系統治療不斷進步，但轉移和耐藥仍是導致患者死亡的關鍵難題。近年來，腸道菌群被視為調控宿主代謝、免疫與腫瘤生物學的重要參與者，然而特定菌種及其代謝產物究竟如何影響乳腺癌的腫瘤微環境，此前并不清楚。
近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院黃建教授和邱福銘教授團隊在《Cell Metabolism》期刊上發表題為《Gut microbiota-derived deoxycholic acid shapes an immunosuppressive tumor microenvironment and promotes breast cancer progression》的研究論文。該團隊系統揭示了一條由腸道毛螺菌科細菌及其代謝產物脫氧膽酸驅動的免疫抑制通路，闡明了菌群代謝物如何重塑乳腺癌微環境并加速疾病進展。
研究團隊首先分析了不同階段乳腺癌患者的腸道菌群結構，發現隨著腫瘤從良性發展為導管內癌乃至浸潤性導管癌，毛螺菌科細菌顯著富集。進一步的小鼠實驗證實，經口定植毛螺菌科的Enterocloster bolteae可顯著促進4T1乳腺腫瘤生長，而移植腫瘤小鼠的糞便菌群同樣加速了受體小鼠的腫瘤進展。代謝組學分析鎖定脫氧膽酸為關鍵的效應分子——腫瘤小鼠糞便和血清中該代謝物水平顯著升高，且脫氧膽酸在乳腺癌患者腫瘤組織中的濃度遠高于癌旁正常組織。值得注意的是，脫氧膽酸并非直接促進腫瘤細胞增殖，而是優先被腫瘤細胞攝取，并激活細胞內法尼醇X受體。
機制研究顯示，脫氧膽酸激活法尼醇X受體后，通過核因子κB信號通路誘導腫瘤細胞大量分泌白細胞介素-6。升高的白細胞介素-6進而招募粒系髓源性抑制細胞和Th17細胞進入腫瘤微環境，形成免疫抑制屏障，幫助腫瘤逃避免疫攻擊。在多種小鼠模型中，敲低法尼醇X受體表達、使用法尼醇X受體拮抗劑或阻斷白細胞介素-6信號通路，均能有效削弱脫氧膽酸誘導的免疫抑制細胞浸潤，抑制腫瘤生長。臨床樣本分析也證實，高表達法尼醇X受體或白細胞介素-6的乳腺癌患者，遠處轉移風險顯著升高，預后更差。
該研究首次完整描繪了腸道菌群—代謝物—免疫軸在乳腺癌進展中的驅動作用，脫氧膽酸—法尼醇X受體—白細胞介素-6信號通路為乳腺癌的治療提供了潛在的干預靶點。
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