僅僅半年治療，就讓20%的乙肝患者實現了“功能性治愈”。針對這一里程碑式的乙肝治療進展，“醫學界”對話了研究團隊成員。

撰文丨凌 駿

一款革命性的乙肝藥物即將進入臨床，并自此改寫全球的乙肝治療格局。

5月28日，《新英格蘭醫學雜志》發布乙肝治療新藥Bepirovirsen的Ⅲ期臨床試驗結果， 這項由南方醫科大學南方醫院感染內科侯金林教授領銜的研究，展現出了具有臨床意義的乙肝功能性治愈率。

這也是 繼2024年后 ， 侯金林團隊再次在該頂級期刊 ， 發表治愈 乙肝 的突破性成果 。

“僅僅半年治療，就有相當比例的乙肝患者，實現了既往可能需要幾年、十幾年才能達到的療效。乙肝診治，即將開啟革命性的新紀元?！蹦戏结t院感染內科主任醫師彭劼教授對“醫學界”表示。

據了解，目前該藥已在美國、中國、歐洲和日本同步申報上市，最快有望于今年下半年獲得批準。

約20%的患者實現治愈

長期以來，實現慢性乙肝的功能性治愈都是學界追逐的“圣杯”，它意味著乙肝患者能擺脫終身服藥的困境，罹患肝癌、肝硬化等嚴重疾病的風險也能降至近乎常人。

相關統計數據顯示，全球有約2.5億慢性乙肝患者，中國感染者超7500萬。慢性乙肝導致的肝癌占全球肝癌病例的約39%，每年導致約110萬人死亡。

彭劼告訴“醫學界”，目前，慢性乙肝的抗病毒治療，主要仍以長期、每日服用核苷類抗病毒藥物為主，它能抑制病毒DNA復制，大大降低進展為肝硬化、肝癌的風險。

“大約經過幾年至十幾年的治療，一部分患者的乙肝表面抗原會降至較低水平，形成優勢人群。此時，臨床會考慮啟動干擾素聯合治療，進一步追求表面抗原的清除?！迸韯卤硎?。

然而這一過程極為漫長。“總體而言，在長期口服核苷類藥物的慢性乙肝患者中，只有約1%至3%的人最終能停藥，實現功能性治愈?！迸韯抡f。

面對這一困境，此次由 侯金林 教授 團隊 領銜的研究，交出了完美的答卷。

侯金林教授

根據最新發表在《新英格蘭醫學雜志》的論文，試驗覆蓋了29個國家、1838名正在接受傳統方式治療的慢性乙肝患者，治療組患者每周額外接受一針Bepirovirsen皮下注射，療程為6個月。

最終結果顯示，治療組乙肝患者的功能性治愈率達到了約20%，而安慰劑組無一人實現治愈。同時，在基線乙肝表面抗原水平較低（≤1000 IU/mL），即病情原本就控制較好的患者中，Bepirovirsen更是將治愈率進一步提升到28%。

“既往在長期使用核苷類藥物的患者中，最終能實現功能性治愈的人極少?！迸韯赂嬖V“醫學界”，“而在這項研究中，僅僅半年治療，就讓治愈的比例提升到了20%，這在乙肝治療史上是前所未有的。”

值得一提的是，研究中還有23%的患者，在停用了所有乙肝藥物后，病毒DNA仍持續保持在低于檢測下限。

安全性方面，最常見的不良事件是注射部位反應，但大多為輕度。有約6%的患者出現轉氨酶升高，通常伴隨著表面抗原的快速下降，提示與免疫激活相關，且均可恢復。

數十年磨一劍

事實上，傳統的核苷類抗病毒藥物，之所以難以治愈乙肝，是因為它雖然能抑制病毒DNA的復制，卻無法清除肝細胞核內已經存在的、穩定的乙肝病毒DNA庫。

彭劼告訴“醫學界”，這些仍存在的病毒DNA庫，會源源不斷產生病毒蛋白，其中就包括乙肝表面抗原，它會造成“免疫麻痹”，導致免疫系統“失靈”，使得人體無法有效清除病毒，病毒長期在肝細胞里復制。

而作為反義寡核苷酸（ASO）類小核酸基因藥物， Bepirovirsen 能通過基因沉默效應， 像“基因特警”一樣，在病毒RNA的層面進行精準打擊，導致病毒蛋白無法合成，使得乙肝表面抗原等蛋白水平呈斷崖式下降。

更重要的是，當表面抗原被持續壓降，人體的免疫系統也將隨之“蘇醒”，進一步加強對病毒的殺傷。

侯金林教授團隊完成此次研究的首位患者入組

“就像把一顆石子扔在平靜的湖面上，小核酸類藥物激起的波瀾，成了乙肝治療強大的推動力。我們可以看到，乙肝功能性治愈的時代已經到來?！迸韯抡f。

不僅僅是Bepirovirsen，面對乙肝臨床治愈的困境，據不完全統計，全球已有數十家企業啟動了相關研發，至少12款在研產品進入臨床試驗階段。

早在2024年，侯金林教授團隊就在《新英格蘭醫學雜志》發文，通過聯用干擾素和另一種小核酸類藥物Xalnesiran，將乙肝治愈率提升至23%，在優勢人群中更高47%。

而此次針對Bepirovirsen的研究，侯金林教授是中國多中心的首席研究員，牽頭了全國25家中心，南方醫院單中心入組量位居全球首位，中國亞組的數據也與國際數據保持一致。

彭劼表示，小核酸類藥物的出現，極大地提高患者的治療意愿和依從性。

“在既往的臨床實踐中，約50%的乙肝患者，在治療半年或一年后會失去信心，放棄醫囑、自行停藥，極大增加了肝硬化、肝癌等風險?！迸韯抡f，“而現在，有限的療程能極大提高依從性，醫生告訴患者，可能治療半年就好了，他們就會充滿信心?！?/p>

盡早啟動治療

據了解，目前Bepirovirsen已在全球多地同步申報上市。

在美國，FDA已受理其上市申請，并給予優先審評和突破性療法認定，預計于今年10月26日做出審批決定。在歐洲和日本，監管審評也在同步推進。

在中國，該藥的上市申請已于今年3月向國家藥監局（NMPA）提交，并被納入優先審評審批程序。5月，研發企業還與中國企業達成獨家戰略合作，加速該藥在中國的上市進程。

而在南方醫院，侯金林教授團隊也 已搭建起 了 全方位的乙肝治愈臨床研究矩陣，系統性開展涵蓋A SO 、小干擾R NA 等小核酸類藥物， 單克隆抗體、治療性疫苗、免疫調節劑等30余項乙肝治愈新藥臨床試驗， 還在 持續探索乙肝 的 根治路徑。

南方醫科大學南方醫院感染內科乙肝治愈臨床研究團隊代表

但彭劼對“醫學界”表示，在這些療法最終上市并普及前，患者仍應盡快就醫，堅持既有的治療方式。相關數據顯示，在我國7500萬慢性乙肝感染者中，診斷率僅約24%，治療率不足10%。

“目前，所有的證據都指向一點——啟動小核酸類藥物治療時，患者基線的乙肝病毒表面抗原水平越低，越可能最終實現功能性治愈。”

“這提示所有乙肝患者，不應該‘觀望’，而是要遵循醫囑迅速啟動現有的核苷類治療，先將病毒盡可能控制在較低水平。一旦新藥得到普及，再立即續上，才能更快、更好地實現治愈?！迸韯抡f。

來源：醫學界

校對：蔡 菜

運營：莉 莉

責編：凌 駿

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