診斷、免疫、轉(zhuǎn)化——肝癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)三箭齊發(fā)。

肝細(xì)胞癌作為最常見的原發(fā)性肝癌，因其高度的腫瘤異質(zhì)性和高死亡率，長期以來是臨床診療的重大難題。盡管對于早期患者，手術(shù)切除、射頻消融、肝動脈化療栓塞乃至肝移植等手段可實現(xiàn)潛在治愈，但術(shù)后復(fù)發(fā)率依然居高不下。更嚴(yán)峻的是，多數(shù)患者初診時已處于疾病晚期，此時局部治療往往收效甚微，而全身治療——盡管已從多激酶抑制劑邁入免疫檢查點抑制劑時代，但客觀緩解率仍不盡如人意。在此背景下，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念應(yīng)運而生，旨在基于患者獨特的分子特征定制治療方案。然而，該理念在肝癌領(lǐng)域的應(yīng)用起步較晚且面臨巨大障礙，其核心挑戰(zhàn)在于腫瘤的“超乎尋常”的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性源于遺傳突變、免疫微環(huán)境、病因?qū)W差異以及患者自身因素（如性別、年齡、合并肝病）的復(fù)雜交織。同時，臨床實踐中對組織活檢的長期回避，也導(dǎo)致了高質(zhì)量組織樣本的匱乏，嚴(yán)重制約了對晚期肝癌分子生物學(xué)的深入研究。

一篇 發(fā)表于 Liver Cancer 的 綜述 [1] ，系統(tǒng)性地梳理了當(dāng)前肝癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀與未來方向。文章深入探討了如何通過重新審視組織活檢的價值、利用液體活檢捕捉時空異質(zhì)性、結(jié)合人工智能分析多組學(xué)數(shù)據(jù)，并探索轉(zhuǎn)化治療等新策略，來應(yīng)對肝癌的復(fù)雜性，為臨床從“分期導(dǎo)向”邁向“治療導(dǎo)向”的個體化診療模式提供了極具參考價值的路線圖。現(xiàn)對該綜述進行解析，以期為讀者提供參考。

圖1 導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性及精準(zhǔn)醫(yī)療潛力的關(guān)鍵要素

研究結(jié)果

■組織活檢與分子診斷：從診斷工具到治療決策基石的重塑

長期以來，肝細(xì)胞癌憑借其典型的影像學(xué)特征，確立了無創(chuàng)診斷的主導(dǎo)地位。然而，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，這種模式已顯露出局限性。相較于乳腺癌等將HER2、激素受體等生物標(biāo)志物深度整合于治療決策的腫瘤類型，肝癌在分子分型指導(dǎo)治療方面明顯滯后，部分原因在于晚期患者組織樣本的稀缺。為此，2021年美國肝病研究學(xué)會的共識強調(diào)了重新引入活檢的必要性，以推動相關(guān)研究并實現(xiàn)個體化治療。

文章詳細(xì)闡述了肝癌的病理亞型及其分子特征，如MTM型肝癌常伴TP53突變和VEGFA過表達(dá)，而CTNNB1突變型則多為高分化且免疫浸潤缺失。此外，其他亞型如硬化型、纖維板層型、祖細(xì)胞型、混合型肝細(xì)胞-膽管癌樣型等，也展現(xiàn)出獨特的分子譜與臨床行為，進一步印證了肝癌的組織學(xué)異質(zhì)性。這些亞型的分子差異提示了不同的治療敏感性，例如淋巴上皮瘤樣肝癌高表達(dá)PD-1/PD-L1，可能對免疫治療反應(yīng)良好。然而，傳統(tǒng)的非侵入性診斷時代導(dǎo)致組織樣本來源偏倚，大多來源于可切除的早期肝癌，使得晚期肝癌的分子特征研究不足。

為解決樣本量少、質(zhì)量低的問題，新技術(shù)應(yīng)運而生。例如，NanoString nCounter平臺能從福爾馬林固定石蠟包埋的小樣本中提取基因表達(dá)信息。一項2022年的法國研究便利用該技術(shù)，從活檢組織中鑒定出可預(yù)測微血管侵犯的基因特征，并與患者總生存期相關(guān)聯(lián)。此外，人工智能的應(yīng)用更是加速了這一進程，例如深度學(xué)習(xí)模型能從常規(guī)病理切片中預(yù)測炎癥和免疫基因特征，其受試者工作特征曲線下面積高達(dá)0.92。

■液體活檢：捕獲腫瘤時空異質(zhì)性的非侵入性利器

液體活檢被認(rèn)為是克服傳統(tǒng)組織活檢局限性的關(guān)鍵突破。它通過分析血液等體液中的循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞和外泌體，能夠更全面地反映腫瘤的時空異質(zhì)性。循環(huán)腫瘤DNA不僅能與組織活檢結(jié)果高度一致，還能在術(shù)后監(jiān)測微小殘留病灶，其檢測甚至可早于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。研究顯示，ctDNA在預(yù)測術(shù)后早期復(fù)發(fā)方面，優(yōu)于傳統(tǒng)的TNM分期等預(yù)后因素。此外，對于早期或影像不典型的結(jié)節(jié)，液體活檢也展現(xiàn)出診斷價值，例如，利用特定的細(xì)胞外囊泡表面標(biāo)志物可在直徑僅11毫米的結(jié)節(jié)中可靠地診斷肝癌。

在指導(dǎo)治療方面，液體活檢同樣潛力巨大。循環(huán)腫瘤DNA中檢測到的PI3K/mTOR通路突變與對酪氨酸激酶抑制劑的耐藥相關(guān)，可為一線治療選擇提供線索；而循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的某些磷酸化蛋白水平則可預(yù)測患者的無進展生存期。盡管如此，液體活檢的臨床推廣仍面臨挑戰(zhàn)，包括標(biāo)準(zhǔn)化流程缺失、成本高昂，以及循環(huán)腫瘤DNA在血液中占比極低（尤其在早期肝癌中）等。為克服這些難題，超深度測序、結(jié)合人工智能的多組學(xué)整合分析正成為主流。例如，有研究將循環(huán)游離DNA的羥甲基化、片段化等多種特征結(jié)合，診斷肝癌的敏感性和特異性均優(yōu)于傳統(tǒng)甲胎蛋白。人工智能驅(qū)動的臨床決策支持系統(tǒng)也開始嶄露頭角，通過整合ctDNA譜、治療結(jié)局、影像學(xué)等多維度數(shù)據(jù)，為患者提供個性化的治療推薦，并在多癌種早期檢測（如GRAIL的CCGA研究）中展現(xiàn)出高特異性和組織溯源能力。

圖2 基于人工智能的液體活檢多組學(xué)整合概念圖

■免疫微環(huán)境與單核苷酸多態(tài)性：預(yù)測預(yù)后的新型生物標(biāo)志物

肝癌的免疫微環(huán)境是一個由多種細(xì)胞構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中的CD8+T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞（特別是其形成的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)）以及癌相關(guān)成纖維細(xì)胞則促進腫瘤進展和免疫逃逸。腫瘤微環(huán)境的“冷熱”狀態(tài)直接決定了免疫治療的療效。例如，肝臟自然殺傷細(xì)胞通過TRAIL途徑介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)，在清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞、防止復(fù)發(fā)中扮演關(guān)鍵角色。

研究者們已開始將這些免疫學(xué)特征轉(zhuǎn)化為可量化的指標(biāo)。肝臟免疫狀態(tài)指數(shù)（LISI）正是基于肝臟自然殺傷細(xì)胞的抗腫瘤活性，能有效對肝癌患者術(shù)后的總生存期和復(fù)發(fā)風(fēng)險進行分層，其預(yù)后預(yù)測精度優(yōu)于傳統(tǒng)模型。同時，單核苷酸多態(tài)性也發(fā)揮著重要作用。例如，TRAIL基因的單核苷酸多態(tài)性與肝癌肝外復(fù)發(fā)的高風(fēng)險顯著相關(guān)。此外，涉及免疫相關(guān)蛋白（如PD-1、PD-L1）、人類白細(xì)胞抗原、微RNA等多基因位點的SNPs也正被整合進多基因風(fēng)險模型中，以更精準(zhǔn)地指導(dǎo)術(shù)后隨訪與干預(yù)策略。

■轉(zhuǎn)化治療：為晚期不可切除肝癌打開根治性手術(shù)之門

對于初始不可切除的肝癌，轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)是通過有效的全身或局部治療使腫瘤降期，從而獲得根治性切除的機會。轉(zhuǎn)化治療失敗的原因可分為兩類：一是外科因素，如肝功能儲備不足或剩余肝體積不夠；二是腫瘤學(xué)因素，即技術(shù)上可切除但手術(shù)無法帶來生存獲益。

隨著免疫治療和分子靶向藥物的引入，轉(zhuǎn)化治療的效果顯著提升。研究表明，經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后實現(xiàn)R0切除的晚期肝癌患者，其預(yù)后與初診可切除的患者相當(dāng)。當(dāng)前轉(zhuǎn)化治療的趨勢是采用高強度的聯(lián)合治療方案，例如將酪氨酸激酶抑制劑或免疫檢查點抑制劑與局部治療（如肝動脈化療栓塞、肝動脈灌注化療或射頻消融）相結(jié)合，以提高客觀緩解率。射頻消融除了局部殺傷腫瘤外，還能與TLR9激動劑等免疫調(diào)節(jié)劑協(xié)同作用，激發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞活化，增強全身抗腫瘤免疫。值得注意的是，在接受轉(zhuǎn)化治療的患者中，有19.5%至39.1%達(dá)到了病理學(xué)完全緩解，即在切除標(biāo)本中見不到活腫瘤細(xì)胞。因此，如何通過影像學(xué)、液體活檢或人工智能模型，在術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測腫瘤壞死程度，成為決定是否手術(shù)的關(guān)鍵。轉(zhuǎn)化治療成功的關(guān)鍵在于平衡療效與安全性，特別是對于肝功能較差的患者，需要謹(jǐn)慎選擇方案。

總結(jié)

本篇研究 清晰地勾勒出肝癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的演進藍(lán)圖，揭示了其核心在于多維度應(yīng)對腫瘤異質(zhì)性。研究證實，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在肝癌領(lǐng)域的推進，已從單一維度的分子分型，演變?yōu)橐粋€整合了尖端診斷技術(shù)、多組學(xué)數(shù)據(jù)分析與創(chuàng)新治療策略的協(xié)同體系。其中，液體活檢和人工智能的融合是解決當(dāng)前困境的關(guān)鍵，它們?yōu)榭朔鹘y(tǒng)活檢的局限、實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測提供了可能。同時，對免疫微環(huán)境的深入解析與單核苷酸多態(tài)性的挖掘，正催生出更多精準(zhǔn)的預(yù)后預(yù)測工具。而轉(zhuǎn)化治療的成功實踐，則直接體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)如何將先進的治療手段轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益，為部分晚期患者創(chuàng)造了根治性手術(shù)的寶貴窗口。

該綜述為臨床醫(yī)生和研究者提供了深刻的啟示：未來的肝癌管理必須徹底摒棄“一刀切”的刻板思維，轉(zhuǎn)而采用一種基于多學(xué)科協(xié)作的動態(tài)、個體化策略。這要求我們不僅要更廣泛地采納組織活檢和液體活檢進行分子分型，更要積極擁抱人工智能驅(qū)動的臨床決策支持系統(tǒng)，以整合復(fù)雜的多組學(xué)數(shù)據(jù)，優(yōu)化治療路徑。同時，AI在數(shù)據(jù)安全、算法透明性與倫理監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)亦不容忽視。隨著更多高質(zhì)量前瞻性臨床試驗的開展，以及更安全、高效的藥物聯(lián)合方案的涌現(xiàn)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有望最終實現(xiàn)其承諾，將肝細(xì)胞癌這一高度異質(zhì)性的致命疾病，轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可被有效控制甚至治愈的慢性病。

參考文獻(xiàn)：

[1] Akabane M,et al. Advancing precision medicine in hepatocellular carcinoma: current challenges and future directions in liquid biopsy, immune microenvironment, single nucleotide polymorphisms, and conversion therapy. Hepat Oncol. 2025 Dec;12(1):2493457.

審批編號：CN-184410有效期至：2027/5/19

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