酒精相關性肝病（Alcohol-associated liver disease，ALD）是全球范圍內高發且危害嚴重的慢性肝臟疾病，疾病進程從早期單純肝脂肪變性，逐步發展為脂肪性肝炎、肝纖維化，最終可進展為肝硬化或肝癌。其中，單純脂肪變性向脂肪性肝炎轉化是介入臨床干預，決定患者預后的關鍵節點，但其背后的潛在機制仍未得到系統闡明，脂肪沉積和炎癥“孰因孰果”的問題也一直是業內爭論的焦點【1-4】。

廣州醫科大學王志剛課題組前期研究發現，組蛋白甲基轉移酶 SETDB1 在 ALD 中表達和活性顯著下調并引發肝細胞脂肪變性【5】。在此基礎上，課題組進一步探索SETDB1 是否參與調控脂肪變性向脂肪性肝炎的轉化過程，以及潛在的分子機制。近日，該團隊在Advanced Science發表題為LC3B Mediated SETDB1-Accounted Alcoholic Steatohepatitis via Lipidation-Dependent LAP and Lipidation-Independent Nuclear Stabilization的研究成果，揭示SETDB1通過轉錄激活LC3B發揮雙重保護作用，脂化型LC3B在胞質通過LAP（LC3-associated phagocytosis）通路緩解脂滴的脂質蓄積、非脂化型LC3B入核維持基因組穩定并抑制短鏈DNA引發的胞內炎癥反應，單一蛋白的不同修飾形式在肝細胞內不同區域分別通過緩解脂質沉積和抑制炎癥反應兩個事件協同抑制酒精性脂肪肝炎，為對應疾病的機制研究與臨床干預提供了新的視角。

研究團隊首先利用慢性酒精飼喂小鼠模型以及乙醇誘導肝細胞損傷模型開展研究，證實 SETDB1的表達水平隨酒精刺激時間與劑量增加呈進行性下調，且與肝臟脂肪變性、炎癥浸潤、肝細胞凋亡及纖維化程度呈顯著負相關，提示SETDB1下調與ALD疾病嚴重程度密切相關。功能實驗顯示，肝細胞特異性敲除SETDB1（Setdb1 HKO）的小鼠，即便在對照飲食條件下（47% 碳水化合物, 35% 脂肪, 18% 蛋白質）也會自發出現嚴重的肝脂變、炎癥反應與纖維化表型，酒精暴露后肝損傷進一步加劇，表明SETDB1缺失顯著降低肝臟對代謝應激的耐受閾值，是推動ALD快速進展的關鍵易感因子。體外細胞實驗進一步驗證，過表達 SETDB1可有效逆轉乙醇誘導的脂滴蓄積、細胞凋亡與活力下降，說明SETDB1對酒精性肝細胞損傷具有重要保護作用。

在分子調控機制層面，該研究證實SETDB1以轉錄輔助因子方式正向調控LC3B表達。SETDB1并不通過啟動子區甲基化修飾抑制Map1lc3b，而是借助自身Tudor結構域直接與轉錄因子ERG互作，作為轉錄共激活因子促進ERG在Map1lc3b啟動子區域富集，進而轉錄激活 LC3B表達。敲除SETDB1會顯著降低LC3B表達，而過表達SETDB1則可恢復LC3B水平，上述數據首次將表觀調控分子SETDB1與自噬核心蛋白LC3B相連，為理解 ALD 的表觀調控網絡提供了全新視角。

該研究的主要發現是揭示了肝臟LC3B的核質雙重保護功能。LC3B分別在胞質與胞核內協同抵御酒精性肝損傷：在細胞質中，脂化形式的 LC3B（LC3B-II）依賴Rubicon的膜定位與ATG16L1的WD40結構域啟動LAP通路，高效清除肝細胞內過量脂滴與凋亡細胞碎片，減少損傷相關分子釋放，從而抑制cGAS-STING 炎癥通路過度激活，改善肝脂代謝紊亂；而在細胞核內，非脂化的LC3B入核后減少 R-loop結構形成、降低DNA損傷，維持基因組穩定性，從源頭抑制炎癥信號激活。研究同時證實，LAP通路是 SETDB1-LC3B軸發揮作用的核心下游通路，SETDB1缺失并不改變經典自噬核心蛋白的表達，而是通過引起Rubicon從細胞膜向胞質異常轉位，直接破壞LAP復合體組裝與功能，進而造成脂滴清除障礙與炎癥級聯激活；回補LC3B則可恢復LAP功能，且這一過程嚴格依賴Rubicon與ATG16L1 WD40 結構域，由此構建了 SETDB1-Rubicon-LAP非經典自噬調控途徑。

為驗證上述機制的轉化價值，研究團隊利用AAV8 載體在Setdb1 HKO小鼠體內回補LC3B，結果顯示LC3B過表達可顯著改善酒精誘導的肝脂肪變性、炎癥浸潤、肝細胞凋亡與纖維化，降低肝組織及血清甘油三酯、膽固醇水平，改善肝功能并抑制促炎因子釋放。關鍵的是，研究人員通過LC3B脂化缺陷突變體（LC3B-G120A）進行功能分離實驗，證實該突變體無法挽救脂變表型，但可部分抑制炎癥反應，進一步證實LC3B胞內不同區域彼此獨立的雙重功能：脂化依賴的LAP主要調控脂代謝，脂化非依賴的核功能主要參與炎癥抑制，為后續精準靶向干預提供了實驗依據。

綜上，本研究系統解析了SETDB1及LC3B在酒精性脂肪性肝炎中的核心調控機制，明確SETDB1缺失通過下調LC3B、破壞LAP通路功能，進而促進ALD進展，并證實LC3B 可通過胞質清脂與核內維穩發揮雙重保護作用。該研究將表觀調控、非經典自噬與無菌性炎癥有機整合，為理解酒精性肝病進展的分子機制提供了新視角，并為開發阻斷脂肪肝向脂肪性肝炎進展的干預策略提供潛在靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202513189

制版人：十一

參考文獻

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2. B. Mackowiak, Y. Fu, L. Maccioni, and B. Gao. (2024). Alcohol-Associated Liver Disease.Journal of Clinical Investigation134.

3. E. Alvarado-Tapias, E. Pose, J. Gratacos-Gines, A. Clemente-Sanchez, H. Lopez-Pelayo, and R. Bataller. (2025). Alcohol-Associated Liver Disease: Natural History, Management and Novel Targeted Therapies.Clinical and Molecular Hepatology31, S112–S133.

4. F. Aberg, Z. G. Jiang, H. Cortez-Pinto, and V. Mannisto.(2024). Alcohol- Associated Liver Disease—Global epidemiology.Hepatology80, 1307–1322.

5. Y. Zhang, Y. Li, Y. Liu, et al. (2023). Alcoholic Setdb1 Suppression Promotes Hepatosteatosis in Mice by Strengthening Plin2.Metabolism146, 155656.

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