上海
估計很多人都有這樣的體驗：長期被腰痛、偏頭痛等慢性疼痛折磨，就會慢慢變得情緒低落、對什么都提不起勁，甚至陷入絕望。
其實，慢性疼痛會慢慢改變大腦的獎賞中樞腹側被蓋區（VTA）。過去認為只要止住疼，情緒自然就會好。但最新研究告訴我們，疼痛本身和疼痛帶來的絕望感，在大腦中是兩個不同步的過程。即使疼痛緩解了，大腦可能已經發生了不可逆的改變。
2026年5月22日，美國亞利桑那大學Arthur C. Riegel教授團隊在《iScience》上發表研究《Temporal multi-omic exploration of the ventral tegmental area in chronic pain and passive coping behaviors》。
研究發現，慢性疼痛引發消極應對行為具有延遲性，術后4周才出現，與疼痛本身不同步。VTA從早期的適應性抵抗（增加蛋白合成）演變為晚期的適應不良崩潰（代謝危機+細胞損傷）。核心病理是內源性大麻素2-AG耗竭和Kv7鉀通道重構，靶向這兩個節點可逆轉絕望行為。
為什么已經不疼了心情還是很糟糕？
研究人員采用部分坐骨神經結扎（pSNL） 模型，通過機械痛閾測試和強迫游泳實驗（FST）評估小鼠的疼痛和絕望樣行為。
結果顯示，術后 1 周，手術小鼠均出現機械痛敏；術后 4 周，假手術組痛敏消失，pSNL 小鼠持續疼痛。僅雄性 pSNL 小鼠在 4 周出現不動時間顯著增加的消極應對行為。
因此，慢性疼痛不會立刻引發消極情緒，而是延遲出現行為異常。
VTA 呈現兩階段時間依賴性分子重塑
團隊對VTA組織進行了無標記定量蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學分析，比較術后1周（早期）和術后4周（晚期）的分子變化。
結果顯示，術后 1 周為適應期，核糖體生成、代謝相關蛋白上調，大腦嘗試代償應對疼痛；術后 4 周為失調期，自噬、凋亡通路激活，細胞骨架蛋白降解，CaMK1α 信號通路異常激活。
因此，VTA分子變化呈現明顯的兩階段特征：早期是“適應性抵抗”，晚期是“適應不良崩潰”。
核心病理：2-AG 耗竭與 Kv7 通道雙重失靈
團隊通過脂質組學分析VTA中的內源性大麻素水平。
結果顯示，術后 4 周，VTA 中內源性大麻素 2-AG 顯著下降，突觸前抑制功能失效；雄性小鼠多巴胺神經元中 Kv7.2 表達升高、Kv7.3 降低，突觸后 M 電流抑制作用減弱，雌性小鼠無此改變。
因此，2-AG耗竭和Kv7通道重構共同導致VTA神經元過度興奮，這是慢性疼痛引發絕望行為的核心病理。
藥理學靶向干預可有效逆轉被動應對
研究進行了藥理學實驗驗證靶點有效性。
給術后 4 周的雄性 pSNL 小鼠腹腔注射外源性 2-AG 或 Kv7 通道開放劑瑞替加濱，結果顯示兩種藥物均能顯著減少小鼠在強迫游泳中的不動時間，逆轉被動應對行為。其中，由于 2-AG 半衰期短，采用兩次間隔給藥的方案效果優于單次給藥。
因此，靶向2-AG或Kv7通道的藥理學干預，可有效逆轉慢性疼痛誘發的絕望行為。
一張圖看懂：慢性疼痛如何讓人“頹廢”？
早期（術后1周）
疼痛出現 → VTA進入蛋白質合成↑→ 行為正常 → 大腦還在抵抗
晚期（術后4周）
疼痛持續 → VTA2-AG耗竭；Kv7通道重構→ VTA神經元異常興奮 → 消極應對行為→ 情緒障礙
干預
補充2-AG 或 用瑞替加濱打開Kv7通道 → 消極行為逆轉
本研究揭示了慢性神經病理性疼痛進程中腹側被蓋區的分子演化規律，證實 2-AG 耗竭與 Kv7 通道重構是驅動疼痛相關被動應對行為的核心機制，且該機制存在性別差異，靶向這兩個分子靶點可實現行為逆轉，為慢性疼痛共病情緒障礙的機制研究與治療提供了全新依據。
小編寄語
本研究證明，靶向2-AG或Kv7通道，是治療慢性疼痛相關情緒障礙的有效策略。
瑞替加濱已經是臨床藥物，這為“老藥新用”提供了便利，未來或許可以直接在慢性疼痛患者中開展臨床試驗，評估其改善情緒的效果。當然，我們還需要更多研究來確定最合適的劑量和給藥方式。
https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.116085
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