體外合成胚胎（體外胚胎模型）與類器官研究正在迅速推進，但一個更基礎的問題值得回到原點：當一群細胞聚在一起時，它們為何沒有變成無序的堆積？究竟是什么在驅動它們自發形成空腔、發生折疊、長出分支，甚至構建出類似胚胎的精密結構？這背后，涉及到細胞自組織（self-organization）最初是如何被啟動的，以及生命如何從無序中逐步涌現出組織化結構。

2026年6月1日，加州理工學院的MagdalenaZernicka-Goetz與 猶他大學的Qi Chen在Nature Biotechnology 的一篇題為題為Decoding the origins of cellular self-organization for engineered biology的Perspective 中系統討論了細胞自組織的起點與規則【 1】。文章沒有停留在類胚胎構建的技術層面，而是把問題追溯到多細胞生命的起源與物理約束本身，提出“不對稱啟動假說”( Asymmetric Initiation Hypothesis)，并將空腔化（Cavitation）、折疊（Folding）和分支（Branching）概括為細胞群體在發育中反復調用的基本形態發生策略。在這一框架下，細胞自組織并非單純由基因藍圖決定，而是由物理約束、力學反饋、細胞信號和基因表達的時空調控共同塑造。因此，合成胚胎（體外胚胎模型）不只是“模擬胚胎”的工具，更是拆解生命自組織邏輯的實驗平臺。

What I cannot create, I do not understand.— Richard Feynman

我不能創造的東西，我就還沒有真正理解。—理查德·費曼

細胞為什么不是一盤散沙？

當一群細胞聚在一起時，結果并不總是有序。 有些細胞會黏附形成緊密團塊，有些則會鋪展遷移、侵襲，甚至形成彌散網絡。同樣是細胞群體，為什么有的構建出精密結構，有的卻走向混亂？為什么胚胎細胞能在有限空間中長成器官；而癌細胞常常突破組織邊界、向外擴散，形成無序的異常結構？

這背后指向發育生物學的一個根本問題：細胞自組織。

自組織并非細胞擁有某種神秘的“生命魔法”，也不是基因程序被機械地層層展開。它更像是一場持續的動態協商——細胞帶著自身的基因表達狀態進入群體，隨后不斷接收鄰居、空間、力學與時間窗口的反饋，并據此調整行為。

最終形成的結構，既不是完全預設的結果，也不是純粹隨機的產物；而是在物理約束與生物可塑性之間逐步涌現。

這篇Perspective的核心關切正是：生命如何從單細胞走向多細胞？細胞群體如何在物理約束下產生有序形態？干細胞來源的胚胎模型又如何幫助我們實驗性地檢驗并重構這些自組織規則？

1.多細胞起源：不對稱啟動假說

多細胞生命的出現是進化史上的一次深刻躍遷。傳統理論主要提出兩條路徑：其一為 Colonial Theory（Haeckel, 1874）【2】，認為多細胞性可起源于細胞分裂后子細胞不完全分離，并通過持續黏附形成克隆性群體；其二為 Synzoospore Theory（Zakhvatkin, 1949）【3】，強調原本分散、且在生命周期中已具有不同狀態或分化傾向的單細胞，可以通過聚集、融合或協同，逐漸形成具有分工與協作的多細胞結構。

無論是“分裂后不分離”還是“分散后再聚集”，這兩條路徑主要解釋的是細胞如何保留或建立群體關系；然而，這兩條路徑都需要一個啟動契機來打破單細胞的同質性。

對此，Chen 和 Zernicka-Goetz 在這篇文章中提出 Asymmetric Initiation Hypothesis （不對稱啟動假說）（Chen & Zernicka-Goetz, 2026）【1】，將多細胞起源的第一推動力追溯到了更微觀的層面（圖1）。該假說認為，單個細胞內部基因產物、細胞器、膜張力或細胞骨架的不均勻分布，可能成為多細胞組織形成的最初火花。這種不對稱可由外部機械力（如擁擠或壓縮）或內在極性線索引發，進而導致生化反應區隔化、膜力學性質改變等，從而驅動細胞的極化、異質化，功能分化和穩定黏附。

換言之，多細胞生命的第一步，也許并不是細胞之間已經開始合作，而是單個細胞內部先出現了方向。

近期古菌研究也為這一觀點提供了引人注目的生物物理線索。例如，在 haloarchaea 中，單純機械壓縮即可誘導克隆性多細胞狀態，形成具有某些真核樣特征的組織樣結構；而 Asgard 古菌中復雜肌動蛋白細胞骨架的發現，也提示與細胞形態復雜化相關的分子基礎可能早已存在。

這些發現共同指向一個重要可能性：物理約束并不只是生命演化的外部背景，而可能先于并塑造某些遺傳創新，成為推動多細胞性演化的重要力量之一。由此，多細胞性不再只是一次偶然的“偉大躍遷”，也可以被理解為單細胞在物理約束、內部不對稱和演化選擇共同作用下，逐步走向空間組織化的結果。

圖1 多細胞起源的“不對稱啟動假說”

2.物理法則：自組織的硬規則

生命首先要解決擴散問題。

一旦細胞形成群體，物理約束便不再只是背景，而會深度參與塑造自組織過程。細胞團塊不斷增大時，氧氣、營養和代謝廢物的擴散都會受到限制，中心區域尤其容易面臨缺氧和營養不足。

為了解決這些問題，生命演化中反復調用了幾類基本形態策略：

空腔化（cavitation）：在細胞團內部“掏空”，緩解擴散壓力。

折疊（folding）：在有限空間內增加表面積，并改變局部力學環境。

分支（branching）：以最小材料代價，最大化與環境的接觸面積。

這些形態并不只是發育過程中的“外觀變化”，而是生命在物理約束下反復找到的‘最佳’答案 （圖2）。

生命復雜性并不是預先寫好的藍圖

從這一角度看，基因并不需要為每一個形態細節逐一編碼。基因提供細胞狀態、信號能力和分子工具；物理約束則縮小系統可探索的空間，使某些結構方案反復變得可行。復雜的生物形態，正是在基因程序、局部相互作用和物理邊界之間逐步涌現出來。

圖2多細胞自組織的物理法則：空腔化、折疊、與分支作為支持營養/氧氣供給的底層驅動力

3.基因-信號-力學的動態反饋

細胞群體有自己的“組織傾向”

自組織并非單純物理過程，也不是基因藍圖的機械執行，而是細胞內在狀態與外部環境之間的持續對話（圖3）。

一個直觀的例子是胚胎干細胞與癌細胞的差異。體外培養中，胚胎干細胞往往傾向于黏附、聚集，并在三維環境中形成團塊、極化和空腔；癌細胞則常常更容易鋪展、遷移、侵襲，形成彌散性的網絡。

同樣是細胞聚在一起，為什么一個系統走向結構化，另一個系統走向擴散？這說明細胞群體并不是被動堆積，而是由細胞自身的基因表達狀態、黏附能力、力學感知和信號反饋共同決定其組織傾向。

所謂自組織，就是細胞不斷讀取周圍環境：鄰居在哪里，邊界在哪里，空間是否擁擠，張力如何變化，信號從哪里來。細胞再將這些輸入轉化為行為調整，最終在群體層面形成有序結構。

因此，自組織既不是“基因決定一切”，也不是“物理決定一切”。它更像是一場實時協商：基因提供可能性，物理環境提出約束，細胞之間的相互作用決定系統最終走向。

4.自組織的“失敗”模式

錯誤的自組織，也是一種自組織

理解自組織，不能只看成功的胚胎和類器官，也要看失敗的結構。因為失敗往往暴露規則。

畸胎瘤就是一個很有啟發性的例子。它并不是完全無序的細胞垃圾堆。相反，畸胎瘤中常常可以看到多種已經分化的組織類型，有些微觀結構甚至相當成熟。問題在于，這些組織沒有出現在正確的位置，也沒有按照正確的時間順序與正確的鄰居發生相互作用。

這說明，發育成功的關鍵不只是“分化出零件”，而是要把這些零件放在正確的時間、正確的位置和正確的上下文中。

唐氏綜合征則提供了另一個角度。21 號染色體三體導致基因劑量失衡，進而使發育過程中的時序、細胞相互作用和形態發生軌跡發生系統性偏移。但這種偏移并不是完全隨機的，而會在不同個體中產生某些相對一致的顱面和腦形態特征。

這提示我們，發育異常并不總是系統崩潰。有時候，它是自組織系統在參數改變后走向的另一條穩定軌道。也正因如此，理解自組織的失敗模式，可能為發育障礙、妊娠失敗和未來精準干預提供新的線索。

圖3 力學-生化-基因表達反饋回路：早期生長窗口內的正確的時空排列是成功自組織的關鍵

5.合成胚胎模型：可實驗的自組織平臺

胚胎模型為何重要?

干細胞來源的胚胎模型使上述抽象原則變得可實驗。

這些模型并不是完整胚胎，也不應被簡單理解為“制造胚胎”。它們真正重要的地方在于：研究者可以在體外調節細胞類型、細胞比例、空間位置、基質環境、力學邊界和信號輸入，然后觀察細胞群體如何自發組織，何時成功，又在何處失敗。

換句話說，胚胎模型讓我們不再只是觀察自然胚胎中發生了什么，而是可以主動追問：哪些細胞是必要的？哪些信號可以替代？哪些邊界條件不可缺少？哪些時空錯誤會讓系統失去自我糾正能力？

這也是胚胎模型與傳統發育生物學最大的不同。它不是單純復制胚胎，而是把生命自組織轉化為一個可以擾動、比較和重構的實驗系統。（圖4）

圖4 促進胚胎模型應用的新興技術

結語：從觀察生命到“建造以理解”– Built to understand

著名的加州理工學院物理學家理查德·費曼（Richard Feynman）曾言：“What I cannot create, I do not understand.”——“我不能創造的東西，我就還沒有真正理解。”

這句名言，或許正是對當下胚胎模型研究最貼切的注解。

過去，發育生物學主要依賴對自然胚胎的觀察；而今天，干細胞來源的胚胎模型讓研究者能夠在體外重建、擾動并重新設計發育過程。我們不再只是問“生命如何發生”，也開始追問“如果改變邊界、比例、力學或信號，生命系統會如何重新組織”。

這不是為了簡單地“制造生命”，而是為了通過構建來理解生命。胚胎模型因此不僅是一個前沿實驗平臺，更是一種認識論工具：它將生命自組織從難以拆解的黑箱，轉變為可操作、可比較、可在失敗中學習并持續優化的系統。

由此，發育生物學與合成生物學正在從“描述生命”走向“以建造來理解生命”。

生命的復雜性，也許并不總是來自復雜藍圖。

有時候，它來自簡單規則在正確時間、正確空間和正確約束下的層層疊加。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-026-03161-w

制版人： 十一

參考文獻

[1] Chen Q &Zernicka-Goetz M. Decoding the origins of cellular self-organization for engineered biology.Nature Biotechnology(2026)DOI:10.1038/s41587-026-03161-w

[2]Haeckel, E. Die Gastrea-Theorie, die phylogenetische Classification des Thierreichs und die Homologie der Keimbl?tter [The Gastrea theory, the phylogenetic classification of the animal kingdom and the homology of the germ layers]. Jena. Z.Med.Naturwiss. 8, 1–55 (1874).

[3]Zakhvatkin, A. A. Sravnitel'nayaembriologiyanizshikh bespozvonochnykh [The comparative embryology of the low invertebrates].Sov.Nauka(1949).

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