抑郁癥是一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的精神疾病，患者常表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退、思維遲緩，甚至出現(xiàn)自殺念頭。目前臨床上常用的抗抑郁藥（如SSRIs）雖然有效，但普遍存在起效慢（通常需2–4周）、療效有限、副作用多（如性功能障礙、體重增加、認(rèn)知損害）等問(wèn)題，部分患者還會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

基于此，平原實(shí)驗(yàn)室、河南師范大學(xué)抗病毒性傳染病創(chuàng)新藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室常俊標(biāo)院士、朱博研究團(tuán)隊(duì)在《Journal of Medicinal Chemistry》雜志發(fā)表了“Design, Synthesis, and Activity Evaluation of Fluorine-Containing Scopolamine Analogues as Potential Antidepressants”揭示了含氟東莨菪堿類似物的設(shè)計(jì)、合成及作為潛在抗抑郁藥的活性評(píng)價(jià)。

本研究設(shè)計(jì)了一系列含氟東莨菪堿類似物，篩選出先導(dǎo)化合物 S-3a：其在懸尾實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)效、持久的抗抑郁作用，體外毒性低（IC?? > 100 μM），認(rèn)知安全性優(yōu)于東莨菪堿且藥代動(dòng)力學(xué)顯示快速清除。S-3a通過(guò)拮抗M1受體并提升BDNF水平發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，毒理學(xué)和行為學(xué)數(shù)據(jù)支持其作為新型快速起效抗抑郁藥的開(kāi)發(fā)潛力。

圖一 化合物對(duì)懸尾試驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間的影響

根據(jù)文獻(xiàn)，東莨菪堿在0.3 mg/kg劑量下對(duì)小鼠具有有效且安全的抗抑郁作用，因此作者在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中采用相同劑量評(píng)估所合成化合物。懸尾實(shí)驗(yàn)在每天上午9點(diǎn)至下午5點(diǎn)進(jìn)行以避免晝夜節(jié)律影響，小鼠隨機(jī)分組，每日測(cè)試藥物亦隨機(jī)分配。

結(jié)果顯示，腹腔注射東莨菪堿、3a、3e和8c 30分鐘后，小鼠不動(dòng)時(shí)間顯著減少；其中僅3a的效應(yīng)可持續(xù)至第7天，其余化合物及東莨菪堿均無(wú)持久作用。

為考察東莨菪堿的持續(xù)效應(yīng)，作者在不同時(shí)間點(diǎn)（使用不同批次小鼠）檢測(cè)其行為影響。結(jié)果表明，0.3 mg/kg東莨菪堿在給藥后第1天和第3天顯著減少不動(dòng)時(shí)間，但第5天效應(yīng)消失。

構(gòu)效關(guān)系分析顯示：8a（烷基）和8c（烯丙基）無(wú)活性，提示苯基為關(guān)鍵藥效團(tuán)；側(cè)鏈延長(zhǎng)的8p、8q則完全失活。化合物19無(wú)抗抑郁作用，說(shuō)明托品環(huán)氧橋必不可少；而將托品酸上的羥基替換（10a–10d、12a/b、14a、16a/b、18b）或去除也導(dǎo)致活性喪失，表明該羥基不可或缺。

圖二 S-3a對(duì)HT22細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用

皮質(zhì)酮可誘導(dǎo)HT22海馬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性，為篩選和闡明抗抑郁藥物的機(jī)制提供了一個(gè)便捷的體外模型。為建立皮質(zhì)酮誘導(dǎo)毒性的最佳條件，作者首先用不同濃度的皮質(zhì)酮處理HT22細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)500 μM皮質(zhì)酮處理24小時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞活力喪失50%。

隨后作者評(píng)估了化合物S-3a的神經(jīng)保護(hù)作用。HT22細(xì)胞用500 μM皮質(zhì)酮和不同濃度的S-3a處理。與僅用皮質(zhì)酮處理的組相比，添加化合物S-3a在所有測(cè)試濃度下均提高了細(xì)胞活力，其中在100 μM濃度下觀察到最佳保護(hù)效果。

總之，這些數(shù)據(jù)證明了S-3a在抑郁癥細(xì)胞模型中具有強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)特性。

圖三 東莨菪堿和S-3a對(duì)物體識(shí)別記憶的影響

新物體識(shí)別測(cè)試（NOR，）是一種廣泛用于評(píng)估小鼠工作記憶的行為學(xué)方法。該測(cè)試無(wú)需獎(jiǎng)勵(lì)或懲罰，依賴動(dòng)物對(duì)新奇物體的天然偏好，操作簡(jiǎn)便且與人類記憶任務(wù)具有可比性，因此常用于輕度認(rèn)知障礙的臨床前研究。

在本研究中，小鼠先接觸兩個(gè)相同物體，隨后在測(cè)試階段將其中一個(gè)替換為新物體。正常情況下，小鼠會(huì)花更多時(shí)間探索新物體，表明其記住了熟悉的那個(gè)。結(jié)果顯示：腹腔注射1.0 和 2.0 mg/kg 的 S-3a 后4小時(shí)，小鼠仍顯著偏好新物體，說(shuō)明記憶功能完好；而給予2.0 mg/kg 東莨菪堿或4.0 mg/kg S-3a 的小鼠則對(duì)新舊物體探索時(shí)間無(wú)差異，提示記憶受損。這表明 S-3a 在安全劑量下比東莨菪堿更有效地保護(hù)認(rèn)知功能且需更高劑量才會(huì)引起認(rèn)知障礙，與Y迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

藥代動(dòng)力學(xué)研究在雄性SD大鼠中進(jìn)行。單次腹腔注射0.3 mg/kg S-3a后，藥物吸收迅速（達(dá)峰時(shí)間0.21小時(shí)），峰濃度為41.9 ng/mL，半衰期僅0.277小時(shí)（約16.6分鐘），平均駐留時(shí)間0.383小時(shí)，生物利用度為35.5%。靜脈給藥時(shí)，達(dá)峰更快（0.05小時(shí)），峰濃度更高（230 ng/mL），但半衰期略短（0.231小時(shí)）。總體而言，S-3a在體內(nèi)清除極快。

總結(jié)

這些結(jié)果表明，S-3a 是一個(gè)具有低副作用風(fēng)險(xiǎn)、快速起效且作用持久的抗抑郁先導(dǎo)化合物。盡管已證實(shí)其與 M1 受體相互作用，潛在脫靶效應(yīng)或其他因素可能也參與體內(nèi)效應(yīng)，未來(lái)需開(kāi)展更全面的體外篩選。總體而言，該研究為開(kāi)發(fā)靶向毒蕈堿受體的新型抗抑郁藥奠定了基礎(chǔ)，后續(xù)結(jié)構(gòu)優(yōu)化有望進(jìn)一步提升其成藥性。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01970

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