心力衰竭是一種嚴(yán)重威脅全球健康的疾病，盡管現(xiàn)有藥物能部分緩解癥狀，但很多患者療效有限，尤其難以有效逆轉(zhuǎn)病理性心臟肥大和心肌損傷。天然產(chǎn)物梓醇（catalpol）一種從中藥地黃中提取的活性成分，已被發(fā)現(xiàn)具有抗炎、抗氧化和心血管保護(hù)作用，并在動(dòng)物模型中顯示出一定的抗心衰潛力。

基于此，華東理工大學(xué)王熳炯/李劍/徐以香等研究團(tuán)隊(duì)在American Chemical Society雜志發(fā)表了“Structure Optimization of Natural Product Catalpol to Obtain Novel and Potent Analogs against Heart Failure”揭示了天然產(chǎn)物梓醇的結(jié)構(gòu)優(yōu)化以獲得抗心力衰竭的新型強(qiáng)效類似物。

作者旨在突破天然產(chǎn)物梓醇的結(jié)構(gòu)局限，設(shè)計(jì)了一系列新型類似物以提升抗心力衰竭效果和代謝性質(zhì)。其中，化合物 JZ19 表現(xiàn)最優(yōu)：在心肌細(xì)胞損傷實(shí)驗(yàn)和異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心衰模型中，其療效均優(yōu)于梓醇。機(jī)制研究表明，JZ19通過(guò)激活 PI3K-AKT-GSK3β 信號(hào)通路，有效抑制心臟肥大和心肌細(xì)胞凋亡，從而改善心臟功能。此外，JZ19還具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性。該研究為JZ19作為新型心衰治療藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供了有力的藥理學(xué)依據(jù)。

圖一 天然梓醇衍生物的取代位點(diǎn)及代表性衍生物結(jié)構(gòu)

心力衰竭是多種心臟疾病的終末階段常伴隨病理性心臟肥大和心肌重塑，現(xiàn)有藥物對(duì)肥大的逆轉(zhuǎn)效果有限。PI3K-AKT-GSK3β通路在這一過(guò)程中起關(guān)鍵作用：其過(guò)度激活會(huì)抑制GSK3β（肥大負(fù)調(diào)控因子），促進(jìn)心肌異常增生。

天然產(chǎn)物梓醇具有抗心衰潛力，但存在生物利用度低、半衰期短等成藥性缺陷。為此，作者在梓醇C10位引入酰胺或醚鍵，設(shè)計(jì)合成了26個(gè)新型衍生物以提升穩(wěn)定性與活性。

篩選發(fā)現(xiàn)，JZ19在細(xì)胞和異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心衰模型中效果顯著優(yōu)于梓醇，能有效改善心功能。機(jī)制上，JZ19通過(guò)調(diào)控PI3K-AKT-GSK3β通路，恢復(fù)GSK3β活性，抑制心臟肥大和細(xì)胞凋亡，并展現(xiàn)出良好的藥代特性和安全性。

圖二 梓醇衍生物對(duì)氧糖剝奪誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用

為評(píng)估梓醇衍生物對(duì)心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，作者采用結(jié)晶紫染色法檢測(cè)氧糖剝奪（OGD）處理的H9c2細(xì)胞活力。結(jié)果顯示，OGD 3小時(shí)后約50–60%細(xì)胞死亡；而5或50 μM的梓醇、JZ01、JZ03和JZ19均顯著減輕損傷，其中JZ01、JZ03和JZ19效果優(yōu)于梓醇。

在新生大鼠原代心肌細(xì)胞中進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，JZ03和JZ19在低至1 μM濃度下即提供顯著保護(hù)，JZ01效果中等。此外，在293T細(xì)胞中，這些化合物均未顯示明顯細(xì)胞毒性。

對(duì)活性更強(qiáng)的JZ03和JZ19進(jìn)行乳酸脫氫酶（LDH）釋放檢測(cè)，結(jié)果顯示二者顯著減少OGD誘導(dǎo)的LDH泄漏，表明其可保護(hù)細(xì)胞膜完整性。同時(shí)，在H9c2細(xì)胞中，JZ03、JZ19和梓醇均能有效降低OGD引起的活性氧（ROS）水平，且JZ03和JZ19在更低濃度下即表現(xiàn)出優(yōu)于梓醇的抗氧化能力。

這些結(jié)果凸顯了結(jié)構(gòu)修飾對(duì)提升梓醇心臟保護(hù)活性的重要性，尤其是JZ03和JZ19展現(xiàn)出更優(yōu)的藥效與安全性。

圖三 梓醇衍生物對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)心力衰竭小鼠的心臟保護(hù)作用

作者通過(guò)建立異丙腎上腺素輸注誘導(dǎo)的壓力超負(fù)荷心力衰竭小鼠模型系統(tǒng)比較了梓醇、JZ03和JZ19的體內(nèi)心臟保護(hù)作用。結(jié)果顯示，持續(xù)的異丙腎上腺素輸注導(dǎo)致左心室收縮功能障礙，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)（EF）和縮短分?jǐn)?shù)（FS）顯著下降。

JZ19在20 mg/kg劑量下顯著改善了心臟功能，EF和FS分別提升至58.46%和31.27%，顯示出比相同劑量下的梓醇更強(qiáng)的治療效果。

JZ03在5 mg/kg劑量下也有一定療效，EF和FS分別為55.41%和28.23%；但在20 mg/kg劑量下，其對(duì)收縮功能的改善不明顯，EF為53.73%，F(xiàn)S為27.50%。

梓醇同樣在20 mg/kg劑量下緩解了癥狀，但效果不如JZ19顯著。

進(jìn)一步的功能測(cè)試包括轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)和抓力測(cè)試（）顯示，JZ03和JZ19組的小鼠運(yùn)動(dòng)能力和身體機(jī)能得到顯著增強(qiáng)。小麥胚芽凝集素染色揭示，與模型組相比，20 mg/kg的梓醇和5 mg/kg的JZ19能有效減少心肌細(xì)胞肥大，而20 mg/kg的JZ19更是在抑制心肌細(xì)胞肥大方面表現(xiàn)突出。此外，JZ03和JZ19還減少了心臟纖維化。

綜上所述，JZ19不僅在較低劑量下即可提供顯著的心臟保護(hù)作用，還能有效改善心肌細(xì)胞肥大和纖維化，展現(xiàn)出優(yōu)于梓醇和JZ03的治療潛力。

總結(jié)

本研究鑒定出一種經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化的梓醇衍生物JZ19，其展現(xiàn)出更優(yōu)越的心臟保護(hù)特性。JZ19通過(guò)抵抗心臟肥大，有望成為心力衰竭的治療藥物。作者的研究證實(shí)了基于天然產(chǎn)物的藥物開(kāi)發(fā)在生成心力衰竭創(chuàng)新治療方法方面的潛力并將JZ19呈現(xiàn)為心力衰竭治療領(lǐng)域中有前景的候選藥物。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02591

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