撰文|林無(wú)隅

衰老通常表現(xiàn)為全身性損傷積累、功能衰退以及呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的死亡率【1】。這些衰老表現(xiàn)可以通過(guò)遺傳、飲食和藥理學(xué)干預(yù)措施進(jìn)行不同程度的調(diào)節(jié)，例如從哈欽森-吉爾福德早老綜合征【2】到熱量限制和雷帕霉素治療等【3】。近年來(lái)，高通量分析技術(shù)的發(fā)展催生了能夠從組織或細(xì)胞分子譜中估算此時(shí)序年齡的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組學(xué)時(shí)鐘【4】。然而，盡管現(xiàn)有的死亡率生物標(biāo)志物能更好地反映累積損傷負(fù)荷并改善健康預(yù)測(cè)【5】，但目前該領(lǐng)域仍缺乏一種跨越正常衰老、壽命縮短模型和長(zhǎng)壽干預(yù)措施的死亡率相關(guān)機(jī)制的統(tǒng)一轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析方法。

近日，來(lái)自多家單位包括哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)分部在Nature雜志上聯(lián)合發(fā)表了題為Universal transcriptomic hallmarks of mammalian ageing and mortality 的文章，在這項(xiàng)研究中，作者整合了來(lái)自4種哺乳動(dòng)物（小鼠、大鼠、獼猴和人類）超過(guò)25種組織的11,000多個(gè)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，開發(fā)了準(zhǔn)確且可解釋的嚙齒動(dòng)物和多物種多組織轉(zhuǎn)錄組時(shí)鐘。這些生物標(biāo)志物主要用于預(yù)測(cè)哺乳動(dòng)物的時(shí)序年齡和預(yù)期死亡率，成功解決了跨物種和組織缺乏統(tǒng)一、可量化且具備機(jī)制解釋力的細(xì)胞子系統(tǒng)衰老標(biāo)志物的問題。研究發(fā)現(xiàn)，衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組變化在不同的物種和細(xì)胞類型中具有高度的保守性，揭示了哺乳動(dòng)物衰老和死亡的通用轉(zhuǎn)錄組特征（例如Cdkn1a和Lgals3基因）。此外，網(wǎng)絡(luò)分析揭示了衰老和死亡相關(guān)特征的模塊化架構(gòu)，進(jìn)一步確立了該研究在量化和靶向干預(yù)細(xì)胞衰老中的核心價(jià)值。

為了開發(fā)定量的多組織衰老和死亡率生物標(biāo)志物，研究人員首先利用長(zhǎng)壽干預(yù)測(cè)試項(xiàng)目（ITP）及大量公共數(shù)據(jù)庫(kù)，構(gòu)建了一個(gè)包含4,539個(gè)嚙齒動(dòng)物樣本（涵蓋26種組織）的基因表達(dá)元數(shù)據(jù)集。作者使用Gompertz模型擬合了特定隊(duì)列的預(yù)期死亡率、標(biāo)準(zhǔn)化年齡和最大壽命，并基于此訓(xùn)練了彈性網(wǎng)絡(luò)（elastic net）和貝葉斯嶺（BR）機(jī)器學(xué)習(xí)時(shí)鐘模型。結(jié)果表明，與僅能捕獲時(shí)序衰老的時(shí)鐘相比，標(biāo)準(zhǔn)化年齡和死亡率時(shí)鐘不僅能準(zhǔn)確捕捉跨組織的衰老動(dòng)態(tài)，還能成功區(qū)分導(dǎo)致壽命縮短的損傷模型與延長(zhǎng)壽命的長(zhǎng)壽干預(yù)措施。

在跨物種和單細(xì)胞水平的進(jìn)一步驗(yàn)證中，作者將元數(shù)據(jù)集擴(kuò)展至包含獼猴和人類的6,626個(gè)靈長(zhǎng)類樣本，成功訓(xùn)練出保守的統(tǒng)一多物種、多組織相對(duì)時(shí)鐘。通過(guò)單細(xì)胞和單核RNA測(cè)序（如Tabula Muris Senis數(shù)據(jù)集）以及元細(xì)胞（metacell）聚合分析方法，研究人員詳細(xì)評(píng)估了不同特定細(xì)胞類型的分子衰老情況。數(shù)據(jù)證實(shí)，無(wú)論是在整體器官層面還是在單個(gè)細(xì)胞類型（包括各種干細(xì)胞）層面，哺乳動(dòng)物均表現(xiàn)出高度保守的促死亡基因表達(dá)轉(zhuǎn)變，如炎癥相關(guān)基因的上調(diào)以及細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的下調(diào)。

為了識(shí)別特定功能通路的定量生物標(biāo)志物，研究采用了加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）開發(fā)了一系列特定模塊的死亡率時(shí)鐘。作者將這些模塊時(shí)鐘應(yīng)用于體外細(xì)胞培養(yǎng)、慢性疾病模型（如缺血性中風(fēng)和慢性腎病），以及異體共生和早期胚胎發(fā)育等數(shù)據(jù)集中以獲取全面的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。結(jié)論顯示，慢性疾病主要會(huì)加速炎癥模塊的分子衰老，而熱量限制、異體共生及早期胚胎發(fā)育（約E10階段）則能特異性地逆轉(zhuǎn)代謝或多個(gè)子系統(tǒng)的分子衰老軌跡。

圖1 基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)估算和比較tAge(transcriptomic age)的TACO應(yīng)用程序界面截圖

綜上所述，本研究通過(guò)構(gòu)建和應(yīng)用廣泛的跨物種、多組織轉(zhuǎn)錄組時(shí)鐘以及特定模塊時(shí)鐘，系統(tǒng)量化并展示了哺乳動(dòng)物在衰老、疾病、損傷及年輕化干預(yù)下的分子動(dòng)態(tài)。這些轉(zhuǎn)錄組時(shí)鐘在預(yù)測(cè)預(yù)期壽命和健康狀況方面，表現(xiàn)出與現(xiàn)有第二代DNA甲基化時(shí)鐘相當(dāng)?shù)母呔_度。同時(shí)，它們通過(guò)明確的基因功能注釋賦予了衰老模型在機(jī)制層面上極高的生物學(xué)可解釋性。該研究揭示了死亡率調(diào)節(jié)機(jī)制的保守特征和模塊化架構(gòu)，為未來(lái)跨物種評(píng)估分子衰老以及靶向開發(fā)改善健康壽命的干預(yù)療法提供了強(qiáng)大的理論框架和分析工具。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10542-3

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Gladyshev, V. N. Ageing: progressive decline in fitness due to the rising deleteriome adjusted by genetic, environmental, and stochastic processes.Aging Cell15, 594–602 (2016).

2. Osorio, F. G. et al. Splicing-directed therapy in a new mouse model of human accelerated aging.Sci. Transl. Med. 3, 106ra107 (2011).

3. Fontana, L., Partridge, L. & Longo, V. D. Extending healthy life span—from yeast to humans.Science328, 321–326 (2010).

4. Mamoshina, P. et al. Machine learning on human muscle transcriptomic data for biomarker discovery and tissue-specific drug target identification.Front. Genet.9, 242 (2018).

5. Belsky, D. W. et al. DunedinPACE, a DNA methylation biomarker of the pace of aging.eLife11, e73420 (2022).

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！