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Nat Cell Biol |?裴端卿/陳捷凱/彭廣敦/曹尚濤/吳光明團(tuán)隊(duì)合作構(gòu)建小鼠胚胎發(fā)育全時(shí)序單細(xì)胞圖譜

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哺乳動(dòng)物受精卵如何有序分化發(fā)育為功能完整的個(gè)體,是發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的核心科學(xué)問(wèn)題。這一過(guò)程不僅涉及早期細(xì)胞譜系的建立、分化路徑選擇及命運(yùn)決定的調(diào)控機(jī)制,還貫穿發(fā)育后期器官發(fā)生、形態(tài)建成與功能成熟等復(fù)雜生物學(xué)事件,而這些過(guò)程的深入解析,依賴(lài)于對(duì)胚胎發(fā)育全周期細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的成熟,為解析胚胎發(fā)育的細(xì)胞譜系命運(yùn)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及細(xì)胞時(shí)空動(dòng)態(tài)規(guī)律提供了有力支撐。然而,目前已有的小鼠胚胎發(fā)育圖譜,普遍存在時(shí)間覆蓋不連續(xù)、轉(zhuǎn)錄檢測(cè)深度有限、單細(xì)胞解離方法不一致等問(wèn)題,導(dǎo)致缺乏覆蓋整個(gè)胚胎發(fā)育周期的高分辨率參考圖譜,極大限制了對(duì)胚胎發(fā)育動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,尤其是發(fā)育后期器官發(fā)生與成熟過(guò)程細(xì)胞譜系演變及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的深度解析。

2026 年 6 月 1 日, 來(lái)自中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康院、 西湖大學(xué) 、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室和生物島實(shí)驗(yàn)室的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)(包括 裴端卿 、 陳捷凱、 彭廣敦、曹尚濤和 吳光明 等團(tuán)隊(duì)) 合作在 Nature Cell Biology 期刊上發(fā)表了題為 Developmental chronology of mouse embryo from 2-cell stage through birth 的研究論文。 研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了覆蓋小鼠胚胎完整發(fā)育階段共計(jì) 37 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的單細(xì)胞圖譜( mdCLA , E1.5-E19.0 , https://mdcla.ccla.ac.cn/ ),是目前時(shí)間維度最為完備的小鼠胚胎發(fā)育圖譜。 該圖譜的數(shù)據(jù)采集全程采用統(tǒng)一的工藝標(biāo)準(zhǔn),顯著降低數(shù)據(jù)批次效應(yīng), 極大 提高數(shù)據(jù)質(zhì)量 。圖譜覆蓋超過(guò) 220 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞, 平均檢測(cè) 基因數(shù) 超過(guò) 4500 , 共識(shí)別出 1316 種胚胎 階段特有的 細(xì)胞亞型, 科學(xué)價(jià)值與應(yīng)用潛力遠(yuǎn)超同 類(lèi)型 發(fā)育圖譜 。 這一高質(zhì)量、全時(shí)序的單細(xì)胞圖譜為后續(xù)器官特異性譜系研究奠定了關(guān)鍵的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。


基于該數(shù)據(jù)集, 聯(lián)合 團(tuán)隊(duì)于 2026 年 2 月 16 日在 Cell 發(fā)表了題為 A single-cell time-series atlas of endothelial cell embryonic development 的研究論文(),系統(tǒng)解析了內(nèi)皮細(xì)胞胚胎發(fā)育的單細(xì)胞圖譜。 本 研究 公布了整體數(shù)據(jù)集,并 進(jìn)一步揭示, 胚胎發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞多樣性的建立具有明顯的譜系特異性和時(shí)間節(jié)律性:神經(jīng)、間質(zhì)、造血譜系的細(xì)胞多樣性主要在胚胎發(fā)育中期建立,而上皮細(xì)胞譜系直至胚胎發(fā)育晚期( E14.5 之后)才進(jìn)入加速分化階段。 研究團(tuán)隊(duì)在垂體上皮中鑒定出發(fā)育后期特異性上調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子 Tub ,并證實(shí)該基因調(diào)控垂體內(nèi)分泌細(xì)胞的命運(yùn)分化,其功能缺失將導(dǎo)致小鼠出生后的肥胖表型mdCLA 擁有完整的胚胎發(fā)育時(shí)間覆蓋優(yōu)勢(shì),可 用于 精準(zhǔn)追蹤同一類(lèi)細(xì)胞在不同發(fā)育階段的動(dòng)態(tài)演變。研究團(tuán)隊(duì)聚焦腎單位祖細(xì)胞 —— 這類(lèi)腎臟前體細(xì)胞具備自我更新能力,可分化生成全部腎單位,但其發(fā)育異質(zhì)性與時(shí)序規(guī)律尚不明確。分析發(fā)現(xiàn),早期腎單位祖細(xì)胞以干細(xì)胞增殖為主要特征,晚期新生亞群增殖能力減弱,同時(shí)啟動(dòng)上皮分化并激活免疫應(yīng)答通路。結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)胚胎晚期腎臟存在免疫微環(huán)境重塑,為解析腎臟發(fā)育穩(wěn)態(tài)及相關(guān)腎病機(jī)制提供了新的分子線(xiàn)索。

最后,研究團(tuán)隊(duì)將研究視角放大到胚胎發(fā)育全局,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞多樣性的建立具有鮮明的譜系特異性和時(shí)間節(jié)律性。神經(jīng)、間質(zhì)、造血等譜系的細(xì)胞亞型分化主要集中在胚胎發(fā)育中期;而上皮細(xì)胞譜系則在 E14.5 之后分化進(jìn)程顯著加快,快速分化形成各類(lèi)功能特化的成熟細(xì)胞。研究篩選出胚胎發(fā)育晚期特異性高表達(dá)的 Tub 基因,并通過(guò)構(gòu)建垂體條件性敲除小鼠模型驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn) Tub 缺失會(huì)造成垂體前葉發(fā)育萎縮,促卵泡激素分泌細(xì)胞數(shù)量明顯減少,最終導(dǎo)致小鼠成年后出現(xiàn)肥胖表型。

值得注意的是,本工作采用了嚴(yán)格的工藝設(shè)計(jì),通過(guò)對(duì)每步實(shí)驗(yàn)從材料到處理流程的高度標(biāo)準(zhǔn)化,大幅度消除了來(lái)自不同樣品、不同實(shí)驗(yàn)批次的批間差異。這也說(shuō)明了生物學(xué)數(shù)據(jù)常見(jiàn)的批次差異是可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化方式克服的,這也為未來(lái)數(shù)字細(xì)胞的數(shù)據(jù)基石建立提供了標(biāo)準(zhǔn)參考。

綜上所述,該研究構(gòu)建了時(shí)序覆蓋全面的小鼠胚胎發(fā)育單細(xì)胞圖譜,為發(fā)育生物學(xué)的研究提供重要的參考數(shù)據(jù)集。與細(xì)胞核測(cè)序數(shù)據(jù)對(duì)比證實(shí),高轉(zhuǎn)錄組深度是識(shí)別稀有細(xì)胞、解析發(fā)育機(jī)制的關(guān)鍵。在此基礎(chǔ)上, 該研究系統(tǒng)解析了胚胎發(fā)育全局下細(xì)胞譜系的差速分化規(guī)律,揭示出上皮細(xì)胞特有的后期加速分化模式及核心調(diào)控因子。這一發(fā)現(xiàn)打破了過(guò)往對(duì)胚胎譜系發(fā)育時(shí)序的傳統(tǒng)理解,為發(fā)育疾病的機(jī)制研究以及體外器官再造帶來(lái)了重要參考。

西湖大學(xué)裴端卿研究員,中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱、彭廣敦研究員為本文通訊作者。廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室曹尚濤研究員,中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院林立惠副研究員、馮輝堅(jiān)博士、陳盼博士,廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室吳光明研究員為本文共同第一作者。


小鼠胚胎發(fā)育單細(xì)胞圖譜( mdCLA )

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41556-026-01971-3

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