上海
人類的生育能力和生殖壽命會隨著年齡增長而顯著下降，尤其在35歲以后，女性生育力呈斷崖式衰退。高齡女性不僅自然妊娠率明顯降低，而且流產、胚胎發育異常及出生缺陷風險顯著增加。盡管輔助生殖技術的發展在一定程度上改善了生殖結局，但高齡仍然是導致輔助生殖成功率下降的重要因素，其根本原因主要與卵母細胞質量退化密切相關。此外，在畜牧業生產中，母畜繁殖性能同樣隨著年齡增長而下降，例如高胎次母豬普遍存在卵母細胞質量降低、胚胎死亡率增加以及窩產仔數下降等問題，嚴重制約現代養殖業繁殖效率的提升。
長期以來，研究人員普遍認為卵母細胞衰老主要是由卵巢內部不可逆的內源性衰老程序所驅動。然而，近年來越來越多證據表明，機體代謝狀態及腸道微生態可能參與衰老調控。腸道菌群作為影響宿主代謝、免疫和衰老的重要因素，是否能夠調控卵母細胞衰老過程，一直缺乏直接證據。
近日，浙江大學熊波團隊在EMBO Molecular Medicine發表題為Gut microbiota-modulated glutamic acid rejuvenates the quality of oocytes deteriorated by advanced reproductive age的研究成果，揭示了年輕腸道菌群能夠通過代謝物介導改善老齡動物卵母細胞質量和生育力，建立了“腸道菌群—代謝物—卵母細胞質量”調控軸，為理解生殖衰老機制提供了新的理論框架。該研究的重要意義不僅在于發現了一種改善卵母細胞衰老的新策略，更重要的是證明了卵母細胞衰老并非完全不可逆，而是能夠受到全身代謝環境的系統性調控。
在該研究中，作者將年輕小鼠來源的腸道菌群通過糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）導入老齡雌鼠體內，結果發現年輕菌群能夠顯著改善老齡卵母細胞質量。接受年輕菌群移植的老齡小鼠，其排卵數和卵母細胞成熟率明顯提高，同時胞質碎裂、紡錘體異常及染色體排列紊亂等典型老化表型顯著減少，最終生育能力得到恢復。
為了進一步解析其作用機制，研究團隊整合了腸道宏基因組、腸道及卵巢代謝組以及卵母細胞微量轉錄組等多組學數據，發現年輕菌群中的關鍵菌群 Bacteroides caecimuris 能夠調控谷氨酸（glutamic acid）代謝，并通過改善卵母細胞線粒體功能發揮抗衰老作用。研究發現，老齡卵母細胞普遍存在能量代謝障礙、線粒體功能下降和活性氧積累等問題，而谷氨酸能夠促進谷胱甘肽合成、恢復線粒體穩態，提高能量代謝效率，從而改善卵母細胞發育潛能。
進一步研究表明，直接在體內補充谷氨酸，同樣能夠顯著提高老齡小鼠卵母細胞質量，并且這種保護作用在豬卵母細胞中具有保守性，說明腸道菌群并不僅僅局限于影響局部腸道環境，而是能夠通過代謝物介導形成“腸道—卵巢”軸，系統性重塑卵母細胞衰老軌跡。
該研究將傳統“卵巢局部衰老”理論拓展到“全身代謝調控生殖衰老”的新層面。過去對于卵母細胞衰老的研究更多聚焦于氧化損傷、染色體異常和卵巢局部變化，而本研究則表明，腸道菌群等系統性因素同樣能夠決定卵母細胞命運。這意味著，通過調節機體代謝環境，未來有望實現對高齡女性卵母細胞質量的干預與重塑。
此外，該研究在農業動物繁殖領域同樣具有重要應用價值。高胎次母豬繁殖性能下降一直是制約現代生豬產業的重要問題，其本質同樣與卵母細胞質量衰退和線粒體功能異常密切相關。本研究提出的腸道菌群和代謝物調控模式，為通過微生態營養干預提高母豬繁殖性能提供了新的理論依據。未來，通過優化母豬腸道菌群結構或開發基于關鍵代謝物的精準營養調控方案，有望改善老齡母豬卵母細胞質量、提高胚胎成活率和窩產仔數，從而提升種豬利用效率和畜牧生產效益。
總體而言，該研究建立了腸道菌群來源代謝物與卵母細胞衰老之間的因果聯系，不僅深化了人們對于母體高齡導致生殖力下降機制的認識，也為改善高齡女性自然妊娠和輔助生殖結局，以及提升農業動物繁殖性能提供了新的理論基礎和潛在干預策略。
浙江大學熊波教授為該論文通訊作者，南京農業大學博士生王飛雪、曾文珺和碩士生張子豪為該論文共同第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s44321-026-00443-3
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