上海
小膠質細胞是大腦里重要的免疫細胞，是腦部疾病研究的重點對象。但目前常用的基因標記技術不夠精準，除了標記大腦的小膠質細胞，還會順帶標記身體外周的巨噬細胞，兩種細胞信號混在一起，很難分清各自的作用，實驗結果容易出錯。
基于此，2026年5月31日，弗吉尼亞大學Tajie H. Harris研究團隊在《Cell Reports》雜志發表了“Enhancing the specificity of microglia genetic targeting using a CSF1R inhibitor”揭示了利用CSF1R抑制劑提高小膠質細胞基因靶向的特異性。
本研究證實，神經領域廣泛使用的Cx3cr1CreERT2小鼠，其基因靶向作用同樣會波及多種外周組織巨噬細胞；即便按照常規方案等待4周以提升靶向特異性，這類外周巨噬細胞也不會發生更新更替。為解決這一問題，本研究對Cx3cr1CreERT2小鼠聯合使用他莫昔芬誘導與PLX5622處理，以此加快外周巨噬細胞的更新速度。在腦部感染模型中，該方案有效提升了Cx3cr1CreERT2小鼠小膠質細胞基因敲除的特異性，同時排除了外周巨噬細胞帶來的實驗干擾。綜上，聯合使用CSF1R抑制劑，可有效提升常規Cre品系小鼠用于小膠質細胞基因編輯的精準度。
圖一 胱天蛋白酶-1助力大腦抵抗弓形蟲感染
動物感染實驗結果顯示，胱天蛋白酶-1不調控中樞感染過程中的T細胞免疫應答，但可通過Cx3cr1陽性長壽命細胞，特異性促進中樞單核細胞浸潤，助力機體清除弓形蟲。
進一步研究證實，外周巨噬細胞中的胱天蛋白酶-1主要在感染急性期發揮防御作用。同時證實，傳統四周間隔處理無法完全更新外周巨噬細胞，小鼠慢性感染出現的病原體清除缺陷，本質是感染急性期免疫防御不足導致的后續問題。
圖二 外周巨噬細胞動態觀察
研究發現Cx3cr1CreERT2可標記外周單核細胞和巨噬細胞，以往研究未結合小膠質細胞做長期動態觀察。
本實驗用小鼠模型配合藥物處理，按更新快慢將各處巨噬細胞分為三類：肝臟巨噬細胞很難被標記，不同單核細胞的標記信號消退速度也不一樣；藥物能有效提升標記效果。其中小膠質細胞、脾臟等部位巨噬細胞更新最慢，肺部、淋巴結等速度中等，腹腔巨噬細胞和血液單核細胞更新最快，反復給藥還會暫時改變部分細胞數量。用藥后數周乃至數月，長壽巨噬細胞都很少更新替換。該標記體系會作用于多種外周長壽巨噬細胞，后續實驗需考慮這一影響，并進一步優化標記的精準度。
圖三 藥物對巨噬細胞的作用效果分析
研究發現短期使用 CSF1R 拮抗劑，能提高細胞標記的精準度。本實驗進一步探究該藥物對腦部和全身巨噬細胞的影響：用藥并恢復后，大腦皮層基因整體變化很小，僅少量免疫相關基因出現波動，說明巨噬細胞的清除與重建幾乎不會干擾腦部基因活動。
實驗選用藥效更好的 PLX5622，用藥恢復后，小膠質細胞數量基本不變。身體多數組織的巨噬細胞數量、表面分子表達也無明顯異常，只有腦膜和腹腔的巨噬細胞發生改變，陽性細胞占比升高，證明這兩處細胞出現了部分更新。更新后的細胞免疫功能依舊正常，也沒有影響脾臟免疫細胞。
總的來說，這款藥物對大腦影響微弱，主要改變腦膜、腹腔巨噬細胞的表面特征。另外，小鼠的性別、年齡和飼養環境，也會影響這類細胞的更新狀態。
圖四 全文摘要圖
總結
本研究闡明胱天蛋白酶-1主要依靠外周長壽命巨噬細胞發揮抗弓形蟲感染作用，糾正了此前認為小膠質細胞是功能主體的誤區；同時建立了聯合用藥與基因標記的實驗方案，可有效區分小膠質細胞和外周巨噬細胞的功能，也驗證了相關細胞的生物學特征，為弓形蟲感染及髓系細胞功能研究提供了可靠方法與理論參考。
文章來源
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117411
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